Malé molekuly v terapii idiopatických střevních zánětů

| |

Problematiku současných léčebných přístupů k idiopatickým střevním zánětům (IBD) otevřel na letošním sympoziu Aktuální gastroenterologie MUDr. Martin Lukáš z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty, ISCARE I.V.F. a.s. a 1. LF UK, Praha. Předmětem jeho sdělení bylo vysvětlit rozdíl mezi monoklonálními protilátkami a tzv. SM (small molecules), které nyní vstupují do portfolia účinné medikace IBD. 

Zásadní rozdíl mezi SM a monoklonálními protilátkami je v jejich molekulární hmotnosti. Ta je podle přednášejícího podstatná pro snadnější průnik přes buněčné membrány a usnadňuje tak perorální podání léčiva. Upozornil rovněž na to, že tyto preparáty mají velmi krátký biologický poločas. Znamená to, že se musí podávat v jedné nebo dvou denních dávkách. Velmi důležitý je i rozdíl v odbourávání, které je u SM stabilní po celou dobu léčby a tedy dobře předvídatelné. To je výhodou ve srovnání s degradací a clearence biologických monoklonálních protilátek, které jsou velmi individuální, mohou se tedy u konkrétního pacienta průběžně měnit, což vede ke změně biologické dostupnosti i efektivity podávané léčby s nutností navyšování expozice léčivy. Jistou nevýhodou SM může být, ve srovnání s biologickými léky, relativně vysoká pravděpodobnost lékových interakcí. 

Jak fungují JAK inhibitory

Tyrozinkinázy se dělí na receptorové a nereceptorové (cytosolové, jaderné aj.), zřejmě jich existuje několik set, popsáno je jich zatím cca sto. Existuje rovněž celá řada jejich kombinací. Původně byly pojmenovány JAK (jen jiná kináza), důvodem bylo to, že nebyla zcela upřesněna jejich funkce. Po ujasnění, k čemu slouží a jaký mají význam, došlo k terminologickému konsensu a byly přejmenovány na Janusovy kinázy (podle římského boha Januse, zobrazovaného se dvěma tvářemi; patrně proto, že kinázy mají dvě homologické kinázové domény). Systém Janus kinázy zahrnuje celkem čtyři intracelulární tyrosinkinázy: JAK-1, JAK-2, JAK-3 a tyrozinkinázu 2 (TYK-2), které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu. Ten je indukován prozánětlivými cytokiny reagujícími s buněčnými membránovými receptory. JAK se jednak aktivují v párech, jednak jsou jejich různé kombinace spojeny s různými cytokinovými receptory. Inhibice JAK tedy může potenciálně blokovat současně několik cytokinových cest aktivace zánětlivé kaskády. V porovnání s biologickou léčbou, která je zaměřena proti jedinému specifickému transmembránově vázanému cíli (tumor nekrotizující faktor alfa – TNF alfa), představují JAK inhibitory léčbu nové generace cíleně ovlivňující nitrobuněčnou signalizaci imunitní a zánětlivé odpovědi, zprostředkované několika cytokiny současně. 

V klinické praxi je nyní dostupný jediný neselektivní inhibior JAK – tofacitinib

Tofacitinib je první tabletovou formou JAK inhibitoru. Má vysokou buněčnou specificitu pro JAK-1 a JAK-3, čímž vede k inhibici dráhy JAK-STAT (signal transducers and activators of transcription) a snížené genové transkripci prozánětlivých mediátorů. Moduluje signalizaci pro důležité skupiny cytokinů: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21, které jsou klíčové pro aktivaci lymfocytů buněk s mimořádným významem v patogenezi IBD. V loňském roce byl již schválen pro léčbu středně těžké a těžké formy ulcerozní kolitidy (UC) – v květnu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a v červenci pak také Evropskou lékovou agenturou (EMA). Jeho výhodou je kromě perorálního podání i rychlý nástup účinku, absence imunogenicity, krátký biologický poločas s možností rychlého vysazení i stejná účinnost bez ohledu na předchozí léčbu inhibitorem TNFα. Podává se ve dvou režimech – fáze indukce, kdy je dávkování stanoveno na 10 mg 2x denně, trvá 8 týdnů, poté se hodnotí efekt klinické odpovědi. Pokud ho bylo dosaženo, redukuje se dávka na 2x 5 mg denně a jestliže nebylo dosaženo adekvátní klinické odpovědi, pokračuje se v dávce 2 x 10 mg denně. 

Výstupy ze studií OCTAVE

Autor sdělení dále prezentoval přehled klinických studií, které byly s tofacitinibem provedeny. Rozdělují se do několika stadií – OCTAVE Induction (1 a 2) se zabývaly pouze prvními osmi týdny, OCTAVE Sustain následujícím rokem sledování a OCTAVE Open je otevřená, dlouhodobá prodloužená studie (NCT01470612).

Výsledky studií OCTAVE Induction 1 a 2 dokladují efektivitu tofatinibu v prvních osmi týdnech. Klinická remise v 8. týdnu byla zaznamenána u 593 pacientů z obou kohort, kteří dosáhli klinické odpovědi definované snížením celkového skóre Mayo alespoň o tři body a minimálně o 30 % při současném snížení subskóre rektálního krvácení alespoň o 1 bod a/nebo na hodnotu 0 anebo 1. Tito pacienti se mohli zúčastnit i studie OCTAVE Sustain (n = 593), kde 197 z nich byl podáván tofacitinib v dávce 10 mg 2x denně, 198 pacientům pak tofacitinib v dávce 5 mg 2x denně a 198 placebo.

Obě studie Induction potvrdily účinnost léku, remise bylo častěji dosaženo u pacientů léčených tofacitinibem oproti placebu (Induction 1: 18,5 vs. 8,2 %, Induction 2: 16,6 vs. 3,6 %), což se potvrdilo i ve studii OCTAVE Sustain (34,3 % při 5 mg, 40,6 % při 10 mg vs. 11,1 % placebo). Klinické odpovědi po 52 týdnech léčby zde dosáhlo 61,9 % pacientů na tofacitinibu 10 mg 2× denně, 51,5 % při 5 mg 2× denně a 20,2 % na placebu.

Posuzováno bylo rovněž slizniční hojení – všechny tři studie vykázaly velmi dobré výsledky. K vyhojení sliznice došlo po roce udržovací léčby téměř u poloviny pacientů na vyšší dávce tofacitinibu (45,7 % vs. 13,1 % na placebu).

Jak uvedl MUDr. Lukáš, „dlouhodobé výsledky nás zajímají především. Při hodnocení v 52. týdnu bylo při užívání vyšší dávky tofacitinibu 40 procent pacientů stále v klinické remisi a přes 45 procent pacientů v endoskopické remisi. Pokud se týká dávkování 2x 10 mg, to se podle studií ukázalo mírně efektivnější, nicméně tato dávka je spojena s vyšším rizikem především virových infekcí“.

Tuzemské zkušenosti 

V pražském ISCARE bylo zatím od začátku tohoto roku tofacitinibem léčeno prvních 24 pacientů. Většina z nich měla podle montrealské klasifikace extenzivní postižení přes 66 % a pouze 25 % pacientů bylo biologicky naivních, ostatní byli vystaveni předchozí léčbě některým z biologik (v případě tofacitinibu se tak jednalo i o pátou linii léčby, tj. v minulosti selhali již na čtyřech biologických preparátech). Po osmi týdnech se podařilo dosáhnout klinické odpovědi u více než poloviny pacientů. U těch, kteří odpověděli, byl významný pokles endoskopickéhorozsahu skóre a také hodnot fekálního kalprotektinu.

Hledání účinného prediktoru odpovědi na léčbu

„U malých molekul se zdá, že na rozdíl od biologických preparátů nehrají roli takové faktory jakými jsou délka trvání choroby nebo předchozí terapie –  padesát procent pacientů odpoví, padesát procent neodpoví. Neexistuje žádný prediktor odpovědi na léčbu – tedy, že bychom si mohli vytipovat pacienta, který by byl na léčbu pomoci SM vhodný,“ okomentoval dosavadní zkušenosti s novou terapií MUDr. Lukáš. Následně autor prezentoval výsledky, které budou předloženy na nadcházejícím kongresu United European Gastroenterology Week (UEGW). „Snažili jsme se nalézt laboratorní marker, který by zaručil, zda pacient na léčbu odpoví či neodpoví. Vypozorovali jsme, že pacienti, kteří odpovědí, respektive v osmém týdnu dosáhnou klinické odpovědi, mají už ve čtvrtém týdnu signifikantní pokles hladin IL-4, tedy hlavního prozánětlivého interleukinu, a IL-10, jako hlavní protizánětlivý interleukin, u nich zůstává nezměněn. Zatímco u pacientů, kteří na léčbu v osmém týdnu neodpoví, lze už ve čtvrtém týdnu pozorovat signifikantní pokles IL-10. Do budoucna bychom rádi dále rozšířili vzorek takto léčených pacientů a ověřili, zda lze uplatnit tento cytokinový schift, který by mohl být využit jako zatím jediný prediktor odpovědi na léčbu.“

Otevřené otázky: pozice SM v léčebném armamentariu, sledování bezpečnosti

Pokud se týká potenciálních výhod SM, patří k nim podle přednášejícího především již zmiňovaná forma perorálního podání. Přínosem je rovněž jejich velmi rychlý nástup účinku oproti biologikům, SM mají stejnou účinnost u pacientů, kteří již byli vystaveni anti-TNF nebo jiným biologickým preparátům, stejně jako u pacientů, kteří jsou biologicky naivní. U SM prakticky neexistuje imunogenicita a tvorba protilátek, mají také velmi krátký poločas rozpadu, tedy například u pacienta, který je akutně indikován k operaci, není třeba otálet, malá molekula se odbourává v řádu několika hodin (tj. má velmi snadný a předvídatelný metabolismus). Pokud se týká potenciálních nevýhod SM, může to být právě jejich krátký biologický poločas, který je spojen s častým dávkováním. Jedná se tedy o riziko spojené spíše s adherencí pacienta k léčbě. Všechny dosud zkoumané malé molekuly jsou zatím efektivní pouze u UC, jejich účinnost u Crohnovy nemoci dosud nebyla potvrzena. „Stále také nemáme jasno o tom, na jakou pozici v rámci léčebného armamentaria malé molekuly zařadíme, předpokládáme, že někam mezi imunosupresi či na úroveň klasické imunosuprese, ale je možné, že budou použity jako náhrada biologické léčby či budou nasazovány až po selhání biologických preparátů. Tím hlavním je také to, že nevíme, jaké mají z dlouhodobého hlediska nežádoucí účinky. EMA vydala před několika měsíci hlášení o výskytu plicní embolie u pacientů s revmatoidní artritidou starších 50 let, kteří užívali  tofacitinib. Upozornění vychází z dat hlášených od pacientů (19 případů na 3884 pacientoroků). My jsme zatím žádnou tromboembolickou příhodu nepozorovali. V našem případě se také jedná o mladší pacienty. Jaké má toto zjištění dopad pro léčbu a případné omezení pro nemocné s UC, není tedy zatím jasné,“ uzavřel své sdělení MUDr. Lukáš.

Jaroslava Sladká   

Předchozí

Specifická alergenová imunoterapie

Nintedanib – průlomové léčivo v indikaci chronických progredujících fibrotizujících intersticiálních plicních procesů

Další