JAK inhibitory a jejich možnosti v léčbě imunitně zprostředkovaných zánětlivých chorob

| | ,

Léčebné možnosti pacientů s imunitně zprostředkovanými zánětlivými chorobami (immune-mediated inflamatory diseases – IMIDs), kam můžeme řadit revmatoidní artritidu (RA), psoriatickou artritidu (PSA), spondylartropatie (SpA/AS), systémový lupus erythematodes, psoriázu, atopickou dermatitidu, zánětlivé střevní onemocnění (Crohnova choroba, ulcerativní kolitida) a další, v posledních dvou dekádách doznaly významných změn. 

Léčebné možnosti pacientů s imunitně zprostředkovanými zánětlivými chorobami (immune-mediated inflamatory diseases – IMIDs), kam můžeme řadit revmatoidní artritidu (RA), psoriatickou artritidu (PSA), spondylartropatie (SpA/AS), systémový lupus erythematodes, psoriázu, atopickou dermatitidu, zánětlivá střevní onemocnění (Crohnova choroba, ulcerativní kolitida) a další, v posledních dvou dekádách doznaly významných změn. 

Byly představeny chorobu modifikující léky (DMARDs) s různým mechanizmem účinku na mezibuněčné, buněčné a subcelulární úrovni, které jsou schopny významně ovlivňovat chronický zánětlivý proces a zpomalovat RTG strukturální projevy. K základním léčebným možnostem patří inhibitory TNFα (tumor necrosis factor), které byly doplněny o monoklonální protilátky proti interleukinům (Il-1, Il-6), nebo CD20 buňkám, jejichž mechanizmus účinku je založen na podání monoklonálních protilátek či solubilních receptorů namířených a neutralizujících specifické solubilní nebo membránové struktury – tedy cytokiny, cytokinové receptory či jiné antigenní determinanty buněčných membrán.  Cílem léčby těchto zánětlivých onemocnění (IMIDs) je dosažení remise či nízké aktivity onemocnění, což např. v případě RA lze pomocí těchto tzv. „biologických“ bDMARDs   dosáhnout asi u 1/3 až 1/2 pacientů. Z důvodu odlišného mechanizmu účinku a zvýšení efektivity léčby lze použít tzv. tkáňově specifické chorobu modifikující léky (tsDMARDs), kam řadíme JAK (Janus kinázy) inhibitory.   

Největší využití JAK inhibitorů je v revmatologii

JAK inhibitory představují velmi zajímavou skupinu léků, které mohou být efektivní v široké oblasti imunitně zprostředkovaných pochodů a onemocnění, například v hematologii (myelofibrózy, polycytémia vera, akutní GVHD –graft-versus-host diseases), gastroenterologii (ulcerozní kolitida), dermatologii (atopická dermatitida), nově i v případě COVID-19 infekce (baricitinib). Nejvíce je však prozkoumáno jejich působení v revmatologii, zejména v případě léčby RA, dále i PSA či spondylartropatií.

JAK jsou non receptorové proteinové řetězce představující 4 tyrozin kinázové proteiny označené jako JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2.  Každý JAK protein má specificitu pro odlišný cytokinový receptor a každý cytokinový receptor vyžaduje spojení alespoň 2 JAK proteinů pro vyvolání signálu.  Kombinací JAK proteinů jak identických (JAK2/JAK2)[VD1] , tak odlišných (JAK1/JAK2, JAK1/JAK3) lze dosáhnout různé aktivity a blokáda JAK pomocí specifických blokátorů umožňuje inhibici řady cytokinů na cílové buňce. Cytokiny jsou součástí patofyziologických procesů řady IMIDs,  které hrají významnou roli v regulaci buněčného růstu (proliferaci),  diferenciaci  a také v pochodech imunní odezvy. Interferencí se signální cestou dochází k přerušení  spouštění zánětlivých procesů  a tímto způsobem ke  snížení zánětlivé aktivity.

V současné době jsou k dispozici JAK inhibitory s různou selektivitou: tofacitinib (selektivita k JAK 1/JAK3[VD2] ), baricitinib (JAK 1/JAK2), upadacitinib (selektivní a reverzibilní inhibitor JAK. V lidských buněčných testech přednostně inhibuje signalizaci pomocí JAK1 nebo JAK1/3), [VD3] filgotinib (v buněčných testech u lidí přednostně inhiboval podřazenou signalizaci receptorů heterodimerického cytokinu pro (IL)-2, IL-4 a IL-15 zprostředkovanou JAK1/JAK3, IL-6 zprostředkovaný JAK1/2 a interferony typu I zprostředkované JAK1/TYK2)[VD4] , peficitinib (JAK 1,2,3), které byly regulatorními orgány schváleny pro léčbu jednoho nebo více IMIDs, přičemž nejvíce prozkoumanou skupinou představují pacienti s aktivní RA. Je potřeba si uvědomit, že selektivita je závislá na dávce a zvyšující se dávky jednotlivých molekul ztrácejí svoji výjimečnou selektivitu.

RA je systémové autoimunitní onemocnění charakterizované chronickou synovitidou vedoucí k progresivním strukturálním změnám kloubů a následně k omezení funkčních schopností.  V posledních dvou dekádách byly představeny DMARDs  s různým mechanizmem účinku, které jsou schopny  významně ovlivňovat chronický zánětlivý proces a  zpomalovat RTG strukturální projevy.  V doporučení EULAR pro léčbu RA je možno v 1. linii podávat anti TNFα blokující preparáty a/nebo JAK inhibitory. 

JAK inhibitory v léčbě RA – tofacitinib

Tofacitinib patří do skupiny inhibitorů JAK, který preferenčně inhibuje signalizaci heterodimerními cytokinovými receptory, které se asociují s JAK3 a/nebo JAK1 s funkční selektivitou nad cytokinovými receptory, které signalizují prostřednictvím párů JAK2.

Byly provedeny studie s různým designem hodnotící efekt a bezpečnost tofacitinibu, tedy jeho podání v monoterapii, v kombinační léčbě či po předchozím selhání syntetických chorobu modifikujících (csDMARDs) či biologických (bDMARDs) preparátu.

Studie ORAL Solopacienti s nedostatečnou odpovědí na DMARDs[VD5] 

Randomizovaná dvojitě-zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s nedostatečnou léčebnou odpovědí na alespoň jeden DMARDs.  Primárními cíli této studie bylo zhodnocení účinnosti podání 5 mg či 10 mg tofacitinibu 2 x denně p.o. po 3 měsících léčby ve srovnání s placebem a k tomuto účelu byly vybrány 3 nástroje hodnocení aktivity:

1. kompozitní index ACR 20 (American College of Rheumatology 20 % index), tedy procento pacientů s 20% zlepšením;

2. funkční hodnocení pomocí dotazníku hodnotícího kvalitu života HAQ-DI (Health Assessment  Questionare-Disability Index); 

3. kompozitní index DAS 28 ESR (Disease Activity Score) – procento pacientů s aktivitou ≤ 2,6. 

Po 3 měsících dosáhlo zlepšení ACR20 celkově 59,8 % pacientů ve skupině léčených 5 mg tofacitinibu 2 x denně a 65,7 % pacientů léčených 10 mg tofacitinibu 2 x denně, ve srovnání s pouze 26,7 % pacientů v placebové skupině (P<0.001 pro obě porovnání).

Při hodnocení funkčního indexu HAQ-DI byla zvolena míra zlepšení o 0,3 hodnotícího indexu jako významná kvalitativní změna života. Celkem 52,9 % ve skupině s 5 mg tofacitinibu, respektive 55,7 % v 10 mg skupině dosáhlo tohoto zlepšení oproti 31,7 % zlepšení v placebové skupině (P<0.001 pro obě porovnání).

Při hodnocení 3. primárního cíle, tedy procenta pacientů s kompozitním indexem zlepšení DAS 28(ESR) ≤ 2,6 nebylo dosaženo významného rozdílu ve všech 3 sledovaných skupinách (5,6 % pro tofacitinib 5 mg, 8,7 % pro tofacitinib 10 mg, 4,4 % pro placebo, kdy P=0.62, respektive P=0.10). Statistické významnosti však bylo dosaženo při hodnocení kompozitního indexu DAS 28(ESR) ≤ 3,2, kdy aktivita pod tuto hranici byla zjištěna u 12,5 % ve skupině léčené tofacitinibem 5 mg, respektive 17,0 % ve skupině tofacitinib 10 mg ve srovnání s 5,3 % v placebové skupině (P=0.02, respektive P<0.001).

Studie ORAL Startmetotrexát naivní pacienti vs tofacitinib

Studie probíhala 24 měsíců a byli hodnoceni pacienti s aktivní RA, kteří byli metotrexát (MTX) naivní před vstupem do studie.  Pacienti byli léčeni 5 mg nebo 10 mg tofacitinibu 2 x denně p.o. nebo pomocí MTX.  Hlavními cíli bylo zjistit RTG změny v celkovém Sharpově skóre (modifikace van der Heijde) a zlepšení průběhu onemocnění hodnoceného pomocí kompozitního indexu ACR70 (nejméně 70 % snížení v počtu bolestivých a oteklých kloubů a alespoň stejné procentuální zlepšení ve 3 z 5 parametrů ACR setu). Po 6 měsících léčby byly změny v rentgenového skóre 0.2+-0.1 bodu ve skupině léčené 5 mg toxacitinibem, respektive <0.1+-0,1 bodu při 10 mg tofacitinibu ve srovnání s pozorovanou změnou 0.8+-0.2 bodu ve skupině léčené MTX, tedy pacienti léčeni tofacitinibem měli menší RTG progresi než pacienti léčeni MTX. Klinického  zlepšení  alespoň 70 %  po 6 měsících léčby bylo dosaženo u 25,5 % pro skupinu léčenou 5 mg tofacitinibu, respektive 37,7 % při dávce 10 mg,  ve srovnání  se 12,0 % dosažené ve skupině léčené MTX (P<0.001 pro obě porovnání).

Studie ORAL Strategyléčebný a bezpečnostní efekt tofacitinibu v monoterapii[VD6] 

Předmětem této studie bylo přímé zhodnocení efektu léčby a bezpečnosti podání tofacitinibu v monoterapii toxacitinib+MTX a adalimumab+MTX[VD7] , srovnávaly se všechny skupiny navzájem.  Po 6 měsících léčby bylo dosaženo ACR50 zlepšení u 38 % pacientů na monoterapii tofacitinib 5 mg, u 46 % při kombinační léčbě tofacitinib+MTX a u 44 % při kombinaci adalimumab+MTX.

Studie ORAL Standardtofacitinib oproti aktivní kontrole adalimumab[VD8] em

V klinické studii byla hodnocena účinnost tofacitinibu 5 mg a 10 mg 2 x denně p.o. nebo adalimumabu 40 mg s.c. každé 2 týdny v kombinaci s MTX oproti placebu+MTX. Primárními cíli bylo procento pacientů se zlepšením v kompozitním indexu ACR20, zlepšení funkčního indexu HAQ-DI a procento pacientů s dosažením hodnoty ≤2,6 kompozitního indexu DAS 28(ESR).   Po 6 měsících léčby bylo dosaženo ACR20 u 51,5 % pacientů léčených tofacitinibem 5 mg, respektive u 52,6 % léčených tofacitinibem 10 mg, 47,2 % léčených adalimumabem oproti placebové skupině, kdy ACR20 dosáhlo pouze 28,3 % pacientů.  Míra změny ve funkčním indexu HAQ-DI ve 3 měsíci byla rovněž statisticky významná oproti placebové skupině.

Studie ORAL Step – účinnost a bezpečnost kombinace tofacitinibu a MTX u pacientů TNFi-IR

Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost tofacitinibu 5 mg a 10 mg podávaného 2 x denně p.o. v kombinaci s MTX u pacientů, kteří neměli dostatečnou léčebnou odezvou na předcházející anti TNFα léčbuPo 3 měsících sledování   dosáhlo ACR20 zlepšení 41,7 %  pacientů léčených  5 mg tofacitinibu, respektive 48,1 % ve skupině s tofacitinibem 10 mg , oproti 24,4 % na placebu.  Dle výsledků této studie se zdá, že u refrakterních pacientů na anti TNFα léčbu může pokračování kombinací tofacitinib+MTX vést k významnému zlepšení projevů RA.

Analýza infekčních komplikací klinických studií a extenzních fází ukázala na rizikovější skupiny pacientů s možných vznikem závažných infekčních komplikací. Nezávislými předpovědními faktory spojenými se závažnými infekcemi jsou věk více než 65 let (Hazard ratio – HR 2,17), diabetes (HR 1,99), souběžná léčba kortikoidy 7,5 mg a více (HR 1,4) a tofacitinib v dávce 10 mg 2 x denně (HR 1,4).   U takto zadefinovaných skupin pacientů  je doporučeno častější sledování s možným rizikem vzniku závažnějších infekčních komplikací. Souhrnně je riziko závažných infekčních komplikací relativně nízké, není závislé na délce léčby a je obdobné jako rizika při léčbě placebem či komparátorem.

Studie ORAL Sequelle – dlouhodobá extenze

Dlouhodobá extenze hodnotila dlouhodobou bezpečnost a účinnost tofacitinibu 5mg nebo 10 mg dvakrát denně po dobu až 9,5 let. Do sledování bylo zařazeno 4481 pacientů s RA, což představuje 16291 paciento-roků.  Studie potvrdila setrvalou účinnost tofacitinibu podávaného v kombinaci či v monoterapii. a bezpečnostní profil konzistentní s předchozími výsledky.

JAK inhibitory v léčbě RA – baricitinib

Baricitinibje dalším JAK inhibitorem, kdy byly provedeny klinické studie k ověření jeho účinnosti jak v monoterapii, v kombinační léčbě či po předchozím selhání DMARDs.

Studie RA-BEGIN – baricitinib vs MTX a/nebo kombinační léčba baricitinib+MTX

Studie byla provedena na pacientech s aktivní RA bez předcházejícího zaléčení csDMARDs a hlavním úkolem bylo zhodnotit účinnost baricitinibu 4 mg denně v monoterapii proti MTX a kombinační léčbě baricitinib+MTX.  V týdnu 24 bylo ACR20 zlepšení pozorováno ve skupině baricitinib v monoterapii 77 %, ve skupině MTX v monoterapii 62 %, tedy nebyla dosažena statistická hranice noninferiority.  Statisticky významně rovněž vycházely další sledované parametry, jako index aktivity DAS 28-CRP a fyzické funkce hodnocené pomocí skóre HAQ-DI, také byla zaznamenána menší rentgenová progrese v obou skupinách s baricitinibem. Ve studii bylo prokázáno, že baricitinib 4 mg denně v monoterapii či v kombinaci s MTX proti monoterapii MTX významně zlepšuje hodnoty kompozitních indexů a je velmi obdobně účinný jako kombinace baricitinib+MTX.

Infekce herpes zoster byla pozorována u 2 pacientů v metotrexátové skupině, u 4 pacientů při monoterapii baricitinibem a u 5 pacientů v kombinační skupině baricitinib+metotrexát.  Výskyt závažných infekčních komplikací byl srovnatelný pro všechny skupiny, tedy  4 %  pro metotrexát v monoterapii, 4 % pro baricitinib v monoterapii a 2 % v kombinační skupině.

Klinické hodnocení RA-BEAM – MTX + baricitinib a/nebo adalimumab

Hodnocení bylo prováděno u pacientů s aktivní RA, kteří neměli dostatečnou klinickou odezvu na léčbu MTX. V rámci této studie bylo k léčbě MTX přidáno buď 4 mg baricitinibu p.o., nebo 40 mg adalimumabu 1 x za 14 dnů s.c., nebo placebo s převedením na baricitinib ve 24 týdnu. Primárním cílem bylo zhodnocení aktivity RA ve 12 týdnu pomocí indexu ACR20, který dosáhlo  70 % pacientů léčených baricitinibem  ve srovnání s pouze 40 % pacientů na placebu. Ve skupině pacientů léčených adalimumabem bylo dosaženo ACR20 zlepšení u 61 %  a podle statistického zhodnocení byl baricitinib shledán superiorní nejen proti placebu, ale i  proti adalimumabu (P=0.01).

Klinické hodnocení RA-BUILD – baracitinib vs placebo

V dalším klinickém hodnocení fáze III byli sledováni pacienti s aktivní RA, kteří neměli dostatečnou odezvu a/nebo  měli nesnášenlivost na léčbu alespoň 1 či více csDMARDs . Pacienti byli randomizováni na skupiny s přidáním  baricitinib 2 mg, baricitinib 4 mg nebo placeba a při hodnocení v týdnu 12 bylo zlepšení ACR20  dosaženo ve skupině s baricitinibem  4 mg u 62 % pacientů, respektive u 39 % pacientů v placebové skupině.  Při hodnocení pacientů léčených 4 mg baricitinibu bylo zaznamenáno statisticky významné zpomalení rentgenové progrese ve 24 týdnu. Závažné infekční komplikace se vyskytly u 2 % pacientů  ve skupinách s  placebem i  s baricitinibem. Infekce herpes zoster se vyskytla u 7 pacientů ve skupině léčené baricitinibem, ve skupině s placebem nebyl žádná výskyt této infekce. 

Studie RA-BEACON –  nedostatečná léčebná odezva u jiných biologických preparátů

V této studii byl baricitinib podáván u pacientů s aktivní RA, kteří měli nedostatečnou léčebnou odezvu, nebo nesnášenlivost na 1 či více anti TNFα blokujících preparátů či jiných biologických léků. Baricitinib byl podáván v denních dávkách 4 mg či 2 mg a jeho efekt byl hodnocen proti  placebu.  Ve 12 týdnu bylo zlepšení indexu  ACR20  zaznamenáno u 55 % pacientů ve skupině léčené baricitinibem proti 27 % pacientů v placebové skupině. Přínos byl pozorován i při hodnocení kvality života pomocí dotazníku HAQ-DI a kompozitního indexu DAS 28-CRP.

Výskyt závažných infekčních komplikací byl stejný ve všech třech sledovaných skupinách, tedy okolo 3 %.  Výskyt infekce herpes zoster byl  zaznamenán také ve všech skupinách (placebo 2 pacienti, baricitinib 2 mg 2 pacienti, baricitinib 4 mg 7 pacientů). V rámci laboratorních hodnot byl pozorován mírný pokles počtu neutrofilních leukocytů, středně zvýšení počtu trombocytů a nárůst sérové koncentrace kreatininu a LDL-cholesterolu.

RA BEYOND  – extenzivní sledování

Sledování představuje extenzní fázi, do které bylo zařazeno 3492 pacientů z předcházejících studií. Bylo hodnoceno 6637 paciento-roků expozice baricitinibem (medián 2.1 roku, maximum 5.5 roku sledování).  V tomto extenzním sledování byla hodnocena   klinická odezva v 96 týdnu, kdy byla pozorována trvale nízká aktivita RA obdobně tak jako v týdnech 12 a 24 v originálních studiích, což prokazuje dlouhodobý vliv na potlačení zánětlivé aktivity. Další analýza v tomto extenzním sledování byla provedena u 1893 pacientů v rámci rentgenové progrese. Pacienti, kteří byli iniciálně léčeni MTX nebo placebem vykazovali významně větší rentgenové změny než ti, kteří byli léčeni baricitinibem v monoterapii či v kombinaci s MTX a u významného podílu pacientů léčených baricitinibem nebyly zaznamenány žádné strukturální změny.

JAK inhibitory v léčbě RA – upadacitinib

Další molekulou je upadacitinibvyvinutý jako selektivní JAK1 inhibitor, který vykazuje přibližně 60násobnou selektivitu pro JAK1 proti JAK2 a 100násobnou selektivitu pro JAK1 proti JAK3. Také s upadacitinibem byla provedena řada klinických studií u celého spektra pacientů prokazujících jeho efekt na léčbu pacientů s RA.

Sledování SELECT-EARLY – MTX vs upadacitinib u naivních pacientů

V rámci monoterapie byli zařazování naivní pacienti bez předcházející léčby a byl hodnocen efekt léčby ve 12 a 24 týdnech ve srovnání s MTX. Hlavním cílem bylo hodnocení aktivity podle ACR50 ve 12 týdnu a remise podle DAS28-CRP ve 24 týdnu. Těchto cílů bylo dosaženo u 52 % a 48 % pacientů léčených upadacitinibem 15 mg denně, respektive 56 % a 50 % léčených upadicitibem 30 mg proti 28 % a 19 % léčených pomocí MTX.

Studie SELECT-MONOTHERAPYnedostatečná odezva na MTX vs upadacitinib

Studie hodnotila aktivitu u pacientů s nedostatečnou odezvou na MTX, kdy třetina pacientů byla převedena na upadacitinib 15 mg/denně, třetina na 30 mg denně a zbývající třetina pokračovala v léčbě MTX. DAS28-CRP ≤3.2 bylo dosaženo ve 14 týdnu u 19 % pacientů pokračujících na MTX, u 47 % pacientů léčených upadacitinibem 15 mg denně a u 49% pacientů léčených upadacitinibem 30 mg denně, což byl statisticky významný rozdíl.

Studie SELECT-BEYOND – hodnocení kvality života: upadacitinib/placebo/konvenční DMARD

V další studii byl hodnocen soubor ukazatelů kvality života (patient-reported outcomes) u pacientů s RA, kteří neměli dostatečnou léčebnou odpověď na podání kombinace biologických a konvenčních syntetických preparátů. Pacienti byli opět randomizována na 3 skupiny, upadacitinib 15 mg denně, 30 mg denně a placebo. Ti pacienti, kteří současně užívali konvenční DMARD a upadacitinib v obou dávkách vykazovali statisticky významné rozdíly proti placebu v souboru hodnocení kvality života a  rychlosti dosažení  zlepšené kvality života.

 Ve srovnávací studii s adalimumabem vykazoval upadacitinib v dávce 15 mg denně u pacientů s aktivní RA superioritu vůči placebu, ACR20 zlepšení u 71 % versus 36 %.  V kombinaci s MTX vykazoval superioritu také ve srovnání s kombinací adalimumab+MTX při hodnocení ACR50 (45 % pacientů ve skupině s upadacitinibem versus 29 % ve skupině s adalimumabem) a dosažení DAS28-CRP ≤3.2 (45 % versus 29 %).

JAK inhibitory v léčbě RA – filgotinib

Dalším JAK inhibitorem, který byl schválen EMA v dávkách 100 mg a 200 mg denně, je filgotinib. V rámci této molekuly v kombinaci s MTX  nebyla nalezena inferiorita pro index DAS28-CRP při srovnání s kombinací  adalimumab+MTX v případě léčby pacientů s aktivní RA. Efekt filgotinibu byl studován jak v kombinaci s MTX a s nedostatečným efektem (DARWIN1 study), tak i v monoterapii (DARWIN2 study).

V rámci studie DARWIN1 byl efekt filgotinibu ve 24 týdnu hodnocení pomocí ACR20 pro 100 mg/denně 64 %, pro 200 mg denně 69 %, 100 mg 2x denně 79 % a pro placebo 44 %.  V případě monoterapie (DARWIN2 study) byl efekt  filgotinibu 50 mg, 100 mg nebo 200 mg/denně  67%, 66% a 73% proti placebu 31% v týdnu 12. Obdobné výsledky byly zaznamenány ve studii FINCH 2, kdy ACR20 odezva ve 12 týdnu byla   pozorována   u 66 % pacientů s RA selhávajících na jednom či více bDMARDs   pro 200 mg/denně, 5,.5 % pro 100 mg/denně versus 31,1 % pro placebo. V extenzní studii označené jako DARWIN3 byl filgotinib podáván po dobu 132 týdnů v dávkách 200 mg denně či 2×100 mg denně. Toto dávkování vedlo k   dosažení DAS28-CRP ≤ 3.2 u 69 % pacientů.

Závěr

V případě léčby imunitně zprostředkovanými zánětlivými chorobami pomocí JAK inhibitorů se mohou dávky a souběžná komedikace lišit pro různá onemocnění, dávky také mohou být přizpůsobovány věku pacientů a rovněž dávka může být modifikována v případě snížené funkce některých orgánů, např. jaterní či renální clearence. 

V současné době není evidence při léčbě pacientů s aktivní RA, že některý JAK inhibitor je více účinnější než ostatní při hodnocení klinickém, dle funkčních dotazníků či vykazování většího strukturu modifikujícího efektu, nebo že je bezpečnější než jiný JAK inhibitor.  Byly pozorovány velmi dobré výsledky i head-to-head srovnávacích studií s adalimumabem ukazující obdobný efekt, v některých případech i průkazy superiority a také průkaz superiority všech užívaných JAK inhibitorů vůči MTX u pacientů s RA bez předcházející léčby. Výhodou jejich podání také může být krátký, pouze několik hodin trvající biologický poločas, který umožňuje v případě rozvoje nežádoucích projevů jejich řešení v krátkém časovém intervalu.  Hlavním nežádoucím projevem je vyšší riziko infekce herpes zoster, které lze eliminovat vakcinací před zahájením léčby, dále vyšší riziko trombembolických příhod, kterých se lze vyvarovat pečlivým výběrem rizikových pacientů před zahájením léčby.

Je zajímavé, že schválené JAK inhibitory vykazují rozdílnou selektivitu při blokaci Janusových kináz in vitro, avšak klinická odezva je obdobná, zejména u revmatických onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida, psoriatická artritida a spondylartropatie. Všechny čtyři JAK inhibitory byly schváleny EMA pro léčbu RA a tři (s výjimkou filgotinibu) i FDA, dále tofacitinibpro psoriatickou artritidu, očekává se schválení pro polyartikulární formu juvenilní idiopatické artritidy a spondylartropatie.  Dále jsou prováděna klinická zkoušení u pacientů se systémovým lupus erythematodes, dermatomyositiou, systémové sklerodermie, Sjögrenově syndromu a pro léčbu imunitně podmíněných uveitid.

Dle doporučení SÚKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv) v České republice jsou JAK inhibitory hrazeny v terapii dospělých pacientů s revmatoidní artritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří dostatečně neodpovídali na léčbu MTX, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání po dobu nejméně 6 měsíců), nebo na předchozí biologickou léčbu (při podání po dobu nejméně 3 měsíců), nebo je netolerovali. Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění během 3 měsíců léčby a k dosažení remise (DAS28 méně než 2,6), nebo alespoň stavu nízké aktivity onemocnění (DAS28 méně než 3,2) během 6 měsíců léčby. Jestliže remise nebo nízké aktivity onemocnění není během 6 měsíců dosaženo, nebo dojde-li k poklesu účinnosti zavedené terapie při následných kontrolách v intervalu 3 měsíců, léčba JAK inhibitory je ukončena a při přetrvávající aktivitě onemocnění je pacient přímo převeden na jiný přípravek biologické léčby. JAK inhibitory se podávají v kombinaci s MTX, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti MTX nebo v případech, kdy pokračování v léčbě MTX není možné. Takto jsou hrazeny baricitinib a tofacitinib v rámci základní úhrady ze zdravotního pojištění. [FO9]  Upadacitinib je hrazen v terapii dospělých pacientů s revmatoidní artritidou s vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří dostatečně neodpovídali na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání po dobu nejméně 6 měsíců) a alespoň jedním přípravkem ze skupiny inhibitorů TNF (při podání po dobu nejméně 3 měsíců), nebo je netolerovali. 

Baricitinib a tofacitinib jsou hrazeny také v první linii biologické léčby, v 2. linii je hrazen upadacitinib, za stejných podmínek (viz výše) v rámci tzv. druhé úhrady ze zdravotního pojištění, viz stránky SÚKL.

MUDr. Zdeněk Fojtík,Ph.D.

Revmatologická ambulance

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno


Předchozí

Novinky v moderní hypolipidemické léčbě

Aktuality v diagnóze a léčbě spondyloartritid

Další