Karcinom vaječníků je celosvětově 8. nejčastěji se vyskytující gynekologickou malignitou a má nejvyšší podíl fatálních případů ze všech gynekologických zhoubných nádorů. Zhruba v 70 % případů je diagnostikován až v pokročilém stadiu a u většiny pacientek s touto nemocí dojde do 2 let od diagnózy k relapsu. Během letošního virtuálního kongresu Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO 2021) se 21. září hovořilo o významu, jaký u tohoto onemocnění mají inhibitory PARP jakožto udržovací léčba zařazená už v 1. linii.
Výše uvedená statistická data shrnula během sympozia věnovaného využití inhibitorů poly (ADP-ribóza) polymeráz (PARPi) u zmíněné diagnózy dr. Alexandra Learyová z Gustave Roussy Cancer Center v Paříži. Připomněla, že u pokročilého karcinomu ovarií se dnes v Evropě doporučuje léčebné schéma, v němž by součást každé linie měla tvořit udržovací fáze. V 1. a 2. linii má následovat po léčbě primární, teprve poté by mělo být přikročeno k linii další. Mezi možnosti, které lze v současnosti v Evropě zvolit jako udržovací terapii u pokročilého ovariálního karcinomu, patří pokračování v užívání bevacizumabu (pokud byl bevacizumab indikován i v primární fázi léčby spolu s chemoterapií) a především podle přesvědčivějších výsledků studií využití PARPi při odpovědi/citlivosti na platinu. V roce 2020 se s pokročilým zhoubným nádorem vaječníků potýkalo odhadem 66 693 Evropanek a podle průzkumu provedeného na souboru 1 821 evropských pacientek v letech 2017–2018 jen 39 % dostávalo udržovací léčbu.
U pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem PARPi mění průběh nemoci. Podle slov přednášející jsou tyto léky vhodné (pokud pacientka odpovídá na platinu) jako udržovací léčba v 1. linii napříč biomarkerovými podskupinami, jak dokládají studie PRIMA s niraparibem či SOLO1 a PAOLA-1 s olaparibem (± bevacizumab). Niraparib podle současných poznatků (studie PRIMA) tlumí růst nádorů jak při mutacích genů BRCA (mBRCA), tak i u pacientek, kdy mutace BRCA není přítomna („divoký typ“ BRCA – BRCA wild-type, BRCAwt), a to jak při deficitu homologní rekombinace (homologous recombination deficient – HRd), ale i v případech bez deficitu homologní rekombinace (homologous recombination proficient – HRp) – HRd BRCAwt, HRp BRCAwt. Olaparib v monoterapii prokázal účinnost u nádorů s mBRCA (SOLO-1), a v kombinaci s bevacizumabem i u HRd BRCAwt (PAOLA-1). V roce 2020 proto byly niraparib a kombinace olaparib + bevacizumab na základě výsledků pivotních studií PRIMA a PAOLA-1 schváleny Evropskou lékovou agenturou (EMA) i americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) a přidány jako vhodné možnosti udržovací terapie v 1. linii léčby pokročilého ovariálního karcinomu. Před rokem 2020 by schválen pro 1. linii udržovací léčby pouze olaparib v monoterapii pro pacientky s prokázanou BRCA mutací.
Přednášející zdůraznila přetrvávající výzvy týkající se optimalizace výsledků léčby:
- Otázky přežití/léčitelnosti: vhodnost kurativního přístupu u jakékoli pacientky s ovariálním karcinomem ve stadiu III/IV.
- Sekvenční terapie: v Evropě mohou být možnosti kurativní terapie použity jen jednou. Otázka tedy zní, zda kombinovat všechny možnosti udržovací terapie a podávat je co nejdříve, nebo nějaké ponechat na pozdější linii. Odpovědět by měly studie porovnávající kombinace vůči sekvencím.
- Management nežádoucích příhod: minimalizování chronické toxicity o nízkém gradu je při udržovací terapii klíčové.
Individualizace péče o pacientku při užívání PARPi jako udržovací léčby
Dr. Antonio González Martín z Cancer Centre Universidad de Navarra ve Španělsku upozornil, že monitoring bezpečnosti a management léčby jsou v udržovací terapii pomocí PARPi naprosto zásadní. Ujistil, že většina nežádoucích příhod vyskytujících se při užívání těchto přípravků je zvládnutelná redukcí dávky nebo přerušením podávání. Teprve když uvedená opatření selžou, což se stává v asi 10 % případů, mělo by být přikročeno k vysazení. Individualizace startovací dávky niraparibu navíc snižuje toxicitu bez významného vlivu na účinnost. Individualizace počáteční dávky u niraparibu se provádí podle hmotnosti pacientky a výchozího počtu trombocytů. Nežádoucí příhody speciálního zájmu, jako jsou AML či MDS, postihují během užívání PARPi v udržovací terapii v 1. linii léčby méně než 2 % nemocných. Při výskytu MDS a AML by ovšem PARPi měl být vysazen. Ve studiích došlo k vysazení kvůli nežádoucím příhodám v udržovací fázi 1. linie léčby v následující míře: PRIMA (niraparib) u 12 %, SOLO1 (monoterapie olaparibem) u 12 % a PAOLA-1 (kombinace olaparib + bevacizumab) u 20 %.
Již retrospektivní analýza studie ENGOT-OV16/NOVA odhalila prediktory rizika vzniku trombocytopenie grade 3 až 4 do 30 dnů od první dávky niraparibu: výchozí tělesnou hmotnost a výchozí počet krevních destiček.
Jako nejlepší prediktory časné modifikace dávky niraparibu byly vyhodnoceny tělesná hmotnost < 77 kg a/nebo počet trombocytů < 150 000/µl.
Modifikace dávky vedla ke snížení incidence nežádoucích příhod a u osob, které vyžadovaly redukci dávky, nebyla redukována účinnost. Individualizovaná startovací dávka (ISD) zohledňující výchozí hmotnost a počet destiček pacienta byla ve studii PRIMA zavedena do protokolu v listopadu 2017, v době, kdy studie zahrnovala 65 % celkového souboru pacientek. ISD demonstrovala obdobnou účinnost jako fixní startovací dávka (FSD) a navíc zlepšila bezpečnostní profil niraparibu.
Data v ukazateli doby přežití bez progrese (PFS) podle přednášejícího nedokládají, že by různé dávky niraparibu měly rozdílnou účinnost. Mimo to byl při použití ISD oproti FSD zjištěn pokles výskytu nežádoucích příhod vyžadujících léčbu, které dosahovaly grade ≥ 3. V populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (ITT), byla incidence TEAEs1 grade ≥ 3 nižší o 20 %. Při podávání léku s využitím ISD byly v porovnání s FSD zjištěny: lepší bezpečnostní profil v populaci s mBRCA, lepší bezpečnostní profil a menší výskyt hematologických příhod grade ≥ 3 v populaci s BRCAwt a menší počet případů přerušení léčby a redukcí dávky.
Při rozhodování o redukci dávky PARPi poskytuje pomocnou informaci monitorování krevního obrazu a krevního tlaku. U niraparibu i olaparibu v udržovací terapii byly schváleny zahajovací dávky a velikost dávky pro první, případně i další redukci. Monitoring nežádoucích příhod pak pomáhá zlepšit bezpečnostní management v období přerušení léčby.
V závěru svého vystoupení přednášející shrnul, že pacientkám s pokročilým karcinomem ovarií by měla být nabídnuta udržovací terapie po odpovědi na 1. linii primární léčby. Individualizovaná terapie podle jeho názoru vyžaduje uvážené a široké hodnocení klinických faktorů, genetických biomarkerů a faktorů užívání konkrétního léku. Léčba niraparibem v režimu využívajícím ISD je založena na výchozí tělesné hmotnosti a počtu destiček a vede k poklesu výskytu hematologických nežádoucích příhod, aniž by přitom jakkoli ovlivnila účinnost a výsledky.
Účinnost, bezpečnost a dobrá kvalita života
Jak připojil dr. Bradley J. Monk ze St. Joseph´s Hospital and Medical Center ve Phoenixu, USA, klíčovým klinickým faktorem v managementu pokročilého karcinomu vaječníků je udržení dobré kvality života. Rozhodování o optimální udržovací terapii v 1. linii proto musí obnášet zvážení řady faktorů: charakteristiky nemoci, vlastnosti léku a jeho dostupnosti (testování BRCA a HRd, schválení a indikace, úhrady, ceny) i charakteristiku pacienta.
Pokud se jedná o niraparib, při jeho podávání jakožto udržovací terapie v 1. linii léčby u populace ITT nebyly zjištěny významné rozdíly v kvalitě života oproti placebu (EORTC QLQ-C30 – celkový zdravotní stav/celková kvalita života, EORTC QLQ-OV28 – abdominální/gastrointestinální symptomy, FOSI – HUI2 a EQ-5D-5L – HUI).
V tomto kontextu vyzdvihl výsledky dotazníků FOSI a EQ-5D-5L v podskupině BRCAm i v podskupině BRCAwt ve studii PRIMA. Zaměřil se přitom i na porovnání dat pacientek, které dostávaly ISD vs. FSD, s tím, že v těchto režimech léčby nebyl pozorován rozdíl ve středních hodnotách skóre FOSI HUI. Nebyl pozorován ani rozdíl v hodnotách skóre EQ-5D-5L HUI při podávání niraparibu, ať v režimu s FSD nebo s ISD, při porovnání s placebem.
Přednášející konstatoval, že užívání niraparibu nesnižuje kvalitu života související se zdravotním stavem oproti užívání placeba. Obdobně ani při podávání olaparibu, ať samotného (SOLO1), nebo v kombinaci s bevacizumabem (PAOLA-1), se neukázaly klinicky signifikantní změny oproti placebu v kvalitě života související se zdravotním stavem. Benefit udržovací terapie niraparibem byl potvrzen TwiST analýzou, tedy nárůstem doby bez výskytu symptomů nebo toxicity s ohledem na kvalitu života (quality-adjusted duration of time spent without symptoms or toxicities – QA-TWiST) a přežití bez progrese s úpravou na kvalitu života (quality-adjusted progression-free survival – QA-PFS).
Při hodnocení léčby niraparibem a jeho benefitů v podobě redukování symptomatické rekurence je podle dr. Monka také důležité vycházet ze zkušeností pacientek.
Redakce
1 Treatment Emergent Adverse (nežádoucí příhoda vyvolaná léčbou)
2 Health Utility Index