V rámci webináře Sanofi Cardio Academy na téma Zlepšení sekundární prevence po IM, který se konal virtuálně 22. června, proběhly přednášky tří předních kardiologů s tématy zaměřenými na sekundární prevenci pacientů, kteří prodělali akutní koronární syndrom a jsou ve vysokém kardiovaskulárním riziku.
Sympozium zahájil prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z Kardiovaskulárního centra Nemocnice Na Homolce prezentací tří nových analýz studie ODYSSEY-OUTCOMES.
Alirokumab po akutním koronárním syndromu
Studie ODYSSEY-OUTCOMES zkoumala efekt podávání PCSK9 inhibitorů (PCSK9i) u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS). Šlo o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, do které byli zařazování pacienti (n = 18 924) po AKS s LDL-C > 1,8 mmol/l na intenzivní (či maximální tolerované) statinové léčbě. Byli randomizování do dvou skupin, kdy jedné byl podávám alirokumab (75 mg nebo 150 mg každé dva týdny) a druhé placebo. Medián sledování byl 2,8 roku. Srovnání těchto dvou ramen ve vztahu k jejich efektu na LDL-C je zobrazeno v tabulce 1 – ve fázi nasazení léčby došlo ve skupině léčené PCSK9i ke snížení LDL-C o více než 60 %. Tento účinek se promítá i do klinických výsledků – lze pozorovat snížení rizika kardiovaskulární (KV) příhody a celkové mortality o 15 %.
Vliv infarktu myokardu
Jedna z nových analýz uvedené studie se věnuje vlivu anamnézy předchozího infarktu myokardu (IM) na KV příhody a účinek alirokumabu a ukazuje, že ve skupině s anamnézou IM docházelo výrazně častěji (20,5 vs. 8,9 %) k výskytu KV příhod a vyšší byla i celková mortalita (7,4 vs. 3,4 %). V obou těchto skupinách (s IM v anamnéze i bez něj) byl ale zřetelný pozitivní efekt podávání alirokumabu výrazněji vyjádřený ve skupině s IM v anamnéze. Lze tedy shrnout, že u nemocných po AKS s elevací LDL-C navzdory intenzivní statinové léčbě je anamnéza IM silným prediktorem rizika další KV příhody a úmrtí. Alirokumab toto riziko ale významně snižuje u skupin pacientů po prodělaném IM i bez něj.
Vliv metabolických rizikových faktorů
Druhá analýza, jejímž hlavním řešitelem byl právě profesor Ošťádal, zkoumala vliv přítomnosti metabolických rizikových faktorů (MetRF) na prognózu nemocných po AKS a na účinky alirokumabu. MetRF byly definovány jako pětice znaků: hypertenze (≥ 130/85 mm Hg nebo medikace), hypertriglyceridemie (≥ 1,7 mmol/l), snížený HDL-C (< 1,0 mmol/l pro muže; < 1,3 mmol/l pro ženy), hyperglykemie (FPG ≥ 5,5 mmol/l nebo medikace) a obezita (BMI ≥ 30 kg/m2). V rámci analýzy byl porovnáván vliv alirokumabu u podskupin s ≥ 3 MetRF a < 3 MetRF v celkové populaci a následně po vyřazení nemocných s diabetem (FPG ≥ 7,0 mmol/l). Výskyt jednotlivých MetRF a jejich vliv na zvýšení rizika KV příhody je znázorněn na grafu 1. Alirokumab ale obdobně jako v předchozí analýze významně snižoval riziko rozvoje KV příhody u obou skupin, více u skupiny s ≥ 3 MetRF.
Vliv anamnézy srdečního selhání
Třetí a poslední představená analýza se zabývala vlivem alirokumabu na riziko KV příhody u nemocných s anamnézou srdečního selhání (HF). Není překvapivé, že nemocní s HF v anamnéze měli v průběhu sledování významně vyšší riziko výskytu KV příhody oproti pacientům bez této anamnézy. Zajímavé ale je, že alirokumab snižoval riziko KV příhody pouze u skupiny pacientů bez anamnézy HF – u skupiny s touto anamnézou dokonce zvyšoval riziko hospitalizace pro nové HF. Lze tedy konstatovat, že nemocní po AKS s anamnézou HF (na optimální statinové léčbě) pravděpodobně neprofitují z léčby alirokumabem.
Doc. MUDr. Petr Kala, Ph.D,. z Interní kardiologické kliniky FN Brno a LF MU vystoupil s příspěvkem věnujícím se sekundární prevenci po IM, zejména se zaměřením na lipidy a stabilizaci koronárních plátů.
Zlepšení sekundární prevence po infarktu myokardu
Obecně se dá říct, že primárními cíli léčby pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) jsou snížení úmrtnosti, život s dobrou kvalitou a snížení rizika dalších KV příhod a komplikací. Pro dosažení těchto cílů je třeba individuálně optimalizovat sekundární prevenci. Samotná revaskularizace u pacientů po ICHS totiž zcela nestačí – je namístě nasadit vhodnou farmakoterapii provázenou změnou životního stylu. Téma je v České republice namístě – Heart Score Europe řadí naši zemi do seznamu států s vysokým rizikem KV onemocnění. Pacienti v sekundární prevenci (tedy s diagnostikovanou ICHS) spadají automaticky do velmi vysokého kardiovaskulárního rizika bez ohledu na jejich výsledek v systému SCORE.
Možnosti ovlivnění rizikového spektra
Kromě dyslipidemie, která je již dlouho známým rizikovým faktorem pro rozvoj ICHS a KV komplikací a jejíž záchyt je dnes již rutinní součástí vyšetřování pacientů v sekundární KV prevenci, by měla být alespoň jednou za život každému pacientovi stanovena hodnota lipoproteinu a – Lp(a). Zvýšení tohoto parametru (> 430 nmol/l) má ve vztahu ke KV riziku podobnou vypovídající hodnotu jako vysoká hodnota LDL-C. Stejně tak rizikové mohou být vysoké hodnoty triglyceridů (TG). V doporučených postupech pro sekundární KV prevenci Evropské kardiologické společnosti z roku 2019 se nově objevilo doporučení k nasazení ezetimibu v případě, že s použitím statinu nebylo dosaženo cílového lipidového obrazu. Pokud ani u pacientů užívajících kombinaci statinu s ezetimibem nebylo dosaženo cílových hodnot, je doporučeno nasadit PCSK9 inhibitor.
Efektivita hypolipidemické léčby
Efektu užívání statinu (či statinu v kombinaci s ezetimibem) se věnuje metaanalýza publikovaná roku 2010 v časopise Lancet, zkoumající data 170 000 pacientů z 26 klinických studií. Ta ukazuje velice pozitivní výsledky. Ve všech sledovaných parametrech prokazuje prospěšný efekt statinové terapie.
V klinické praxi je ale namístě dávat pozor na možné lékové interakce s přípravky ovlivňujícími cytochrom P450 3A4 – mezi takové patří například protizánětlivé léky (erythromycin, clarithromycin), blokátory kalciového kanálu (verapamil, diltiazem, amlodipin) a ostatní přípravky (například amiodaron, ciclosporin nebo grapefruitový džus).
Metaanalýza společnosti Cochrane z roku 2017 zkoumá i efektivitu PCSK9i v primární a sekundární prevenci – závěrem konstatuje, že je zapotřebí větších studií s delším follow-up a využití dosavadních dat pro jakékoliv závěry o primární prevenci je znesnadněno tím, že jsou zařazováni zejména pacienti s vysokým KV rizikem.
Dále například studie FOURIER zkoumala účinnosti podání PCSK9i pacientům s chronickým koronárním syndromem. Zde se jednoznačně ukázalo, že přidání PCSK9i k intenzivní statinové léčbě významně zlepšilo klinické výsledky pacientů s KV onemocněním – snížil se výskyt IM, cévních mozkových příhod (CMP) a koronárních revaskularizací.
A nakonec v předchozím sdělení zmíněná studie ODYSSEY OUTCOMES byla zaměřena na účinnost podávání alirokumabu po akutním koronárním syndromu u pacientů léčených statiny. Jejím závěrem bylo, že podávání PCSK9i skutečně snižuje riziko KV příhod.
Jak již bylo zmíněno, pacient po akutním či chronickém koronárním syndromu má velmi vysoké KV riziko, čehož by si lékař i pacient měli být vědomi. Hypolipidemická léčba toto riziko ale pozitivně ovlivňuje. Základní součástí péče by mělo být vstupní stanovení lipidogramu – zejména LDL-C, TG a alespoň jednou za život i vyhodnocení Lp(a). Součástí léčby by mělo být ovlivnění celkového metabolického stavu, životního stylu a terapie přidružených onemocnění, přičemž „základním kamenem“ hypolipidemické léčby je statin, případně následovaný ezetimibem a PCSK9i. Taková terapie s cílem stabilizace koronárních plátů by měla být optimálně nasazena všem pacientům v sekundární KV prevenci.
S prakticky pojatou přednáškou o možnostech léčby pomocích inhibitorů PCSK9 vystoupila MUDr. Martina Šišáková, Ph.D., z Interní kardiologické kliniky FN Brno.
Koho léčit PCSK9 inhibitory a jak na to?
Při zvažování nasazení terapie PCSK9i vyvstane několik zásadních otázek, na které MUDr. Šišáková své přednášce odpovídá: Jak vybrat vhodného pacienta? Kam ho odeslat a jakou dokumentací ho vybavit? Jaký je stanovený cíl léčby? A jak bude pokračovat léčba a sledování po zahájení terapie PCSK9i?
Výběr vhodného pacienta
Už první krok může být poněkud nesnadný. Ze zdravotního pojištění bude léčba PCSK9i hrazena pacientovi, který je heterozygot familiární hypercholesterolemie (FH) nebo má nefamiliární hypercholesterolemii či smíšenou dyslipidemii ve velmi vysokém KV riziku s manifestním aterosklerotickým onemocněním – optimálně tedy pacient po IM, CMP nebo po libovolném revaskularizačním zákroku.
Další podmínkou je dodržování diety s omezením živočišných tuků a užívání (či intolerance) intenzivní hypolipidemické léčby – takovou se rozumí atorvastatin (40 mg nebo 80 mg) či rosuvastatin (20 mg nebo 40 mg) v kombinaci s ezetimibem 10 mg – při současné hodnotě LDL-C > 2,5 mmol/l, případně u FH > 3,1 mmol/l. Za intoleranci statinové terapie je považováno zvýšení kreatinkinázy (alespoň 4× převyšující horní limit normy) nebo myalgie vázaná na podávání statinu.
Pacient, u kterého podobné zvažování přichází v potaz, je obvykle po akutní ischemické příhodě – IM, CMP, případně po intervenci na tepenném systému dolních končetin – a zde hraje klíčovou roli právě včasná a intenzivní hypolipidemická terapie. Bezprostředně po akutní příhodě je nasnadě zahájit či intenzifikovat statinovou terapii, případně k ní do kombinace nasadit ezetimib a lipidogram zhodnotit za dalších 4–6 týdnů. Pokud za tuto dobu nedošlo k redukci hodnot LDL-C do cílových mezí, nabízí se zvážit odeslání do centra k zahájení terapie pomocí PCSK9i.
Kam (a s jakou dokumentací) odeslat?
Kompletní seznam center pro léčbu pomocí PCSK9i je i s kontakty uveden na stránkách České společnosti pro aterosklerózu (https://athero.cz/centra-pro-biologickou-lecbu).
Pro rozhodnutí o indikaci bude centrový lékař potřebovat informaci o typu hyperlipoproteinemie (FH; smíšená dyslipidemie…), pacientových komorbiditách (zejména ischemických komplikacích), jak dlouho je pacient pro hyperlipoproteinemii léčen a jaké konkrétní léky v jakých dávkách a jak dlouho byly v jeho terapii zkoušeny. Pokud byla nějaká léčivá látka intolerována, je třeba doplnit informaci o důvodu přerušení terapie (myalgie; elevace kreatinkináz, případně jak vysoká). A samozřejmě je třeba také přiložit pacientův lipidogram ne starší než 3 měsíce.
Cíl léčby PCSK9i
Cílem léčby je snížit pacientovo KV riziko. Podle posledních doporučení z roku 2019 je terapeutickým cílem u pacientů ve velmi vysokém KV riziku dosažení hodnot LDL-C < 1,4 mmol/l, u pacientů v extrémním KV riziku < 1,0 mmol/l. Hranice pro úhradu terapie pojišťovnou je mírně benevolentnější – je třeba dosažení LDL-C < 1,8 mmol/l nebo redukce LDL-C o 40 % ve 24. týdnu terapie.
A co dál?
Péče o pacienta pokračuje v kooperaci centra pro léčbu PCSK9i a ošetřujícího lékaře. Pro předepisování PCSK9i je nezbytné pravidelné hodnocení lipidogramu – pacient si tedy na kontroly přináší zprávu o odběrech s sebou. Je důležité zdůraznit, že terapie PCSK9i se přidává k dosavadní hypolipidemické terapii a nenahrazuje ji. Původní medikace tedy nadále pokračuje v neredukovaných dávkách, jelikož pokles LDL i na nízké (či „velice nízké“) hodnoty je stále bezpečný a podle dosavadních poznatků z něj pacient téměř „bez omezení“ profituje.
Data z PCSK9i centra ve FN Brno
Centrum ve Fakultní nemocnici v Brně od října 2018 nasadilo léčbu PCSK9i 166 pacientům, z nichž jeden zemřel (na nesouvisející extrakardiální příčinu) a 8 přerušilo terapii, z toho 6 v období koronavirové pandemie, kdy byl problém s dojížděním do centra. Většina (104) pacientů je v sekundární prevenci, zbylých 63 jsou nemocní s FH. Mírná většina (57,5 %) byla k terapii indikována na základě intolerance statinové terapie, zbytek pro její nedostatečný efekt.
Výsledky po půl roce terapie hovoří optimisticky: u pacientů užívajících PCSK9i je průměrná hodnota LDL-C 1,4 mmol/l, nejnižší naměřená byla 0,3 mmol/l. U celkem 72 % se podařilo dosáhnout cílové hodnoty LDL a u drtivé většiny zbylých 28 % se podařilo dosáhnout cílových hodnot po navýšení dávky Praluentu ze 75 mg na 150 mg. Nežádoucí účinky jsou obecně vzácné a nijak závažné – celkem 6× se vyskytly chřipkové příznaky a 4× přechodný exantém.
Vít Wilsdorf