Dalšího tématu na OHD se zhostil prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., z Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je onemocnění, u kterého je velké spektrum terapeutických možností. A tam, kde je celá řada možností, nic nefunguje úplně skvěle. V rámci kooperativní lymfomové skupiny (KLS) bylo sledováno 3845 pacientů, kteří byli léčeni rituximabem a antracyklinovým režimem. Pětileté přežití bylo u 71 % pacientů a 10leté u 60 %. Medián do progrese nebyl dosažen. Data ukazují, že 52 % pacientů je v deseti letech bez progrese. Ačkoli jednotlivá čísla vypadají optimisticky, výsledek terapie se dramaticky liší podle toho, jaké odpovědi pacienti dosáhli. Při kompletní remisi je celkové přežití signifikantně lepší (72 %). U pacientů, kteří progredují na úvodní terapii, je to však pouze 12 %.
„Budeme se soustředit právě na pacienty relabující, primárně refrakterní a s časnými relapsy po první nebo druhé linii terapie,” zahájil své sdělení prof. Trněný.
Jak si stojí refrakterní pacient?
Před dvěma lety byla publikována studie SCHOLAR-1 s refrakterními pacienty. Jako refrakterní byl označen pacient, který:
* po první linii progreduje nebo zůstává stacionární;
* časně relabuje a po záchranné terapii progreduje nebo je stacionární;
* po záchranné terapii dojde ke kompletní nebo parciální remisi, pacient je transplantován a po transplantaci relabuje do jednoho roku.
Ukázalo se, že bez ohledu na to, zda jsou pacienti primárně refrakterní, či časně relabují po autologní transplantaci, dlouhodobé přežívání se pohybuje okolo 20 %. Pouze velmi malé procento dosáhne kompletní remise (CR). Pravděpodobnost odpovědi je ovšem u pacientů s CR a těch, kteří dospěli k autologní transplantaci, o něco lepší než u jedinců, kteří na transplantaci nedosáhli. Podobná studie byla provedena i v našich podmínkách s téměř analogickými výsledky. Pokud pacienti nejsou indikováni k transplantaci, nehraje roli, zda jsou léčeni paliativně nebo intenzivně. Medián celkového přežití je 8–9 měsíců.V ČR je možné se u těchto pacientů řídit doporučeními Kooperativní lymfomové skupiny (KLS).
Problematika transplantací
V současné době se autologně transplantovaným pacientům věnovala jedna z prací, která se zabývala otázkou, zda je nějaký salvage program výhodnější. V jednom rameni byla využita kombinace R-DHAP (rituximab, dexametazon, cytarabin, cisplatina), ve druhém R-ICE (rituximab, ifosfamid, karboplatina, etoposid). Následně byli pacienti transplantováni a poté byl pacient buď dispenzarizován bez léčby, nebo byla nasazena udržovací terapie rituximabem. Ukázalo se, že nezáleží na tom, která salvage terapie byla zvolena. Stejně tak udržovací terapie nemá význam.
Alogenní transplantace (AloT), přestože je jednou z možností, se příliš často nevyužívá. V celosvětovém registru 503 osob se celkové přežití ve třech letech pohybuje okolo 37 % a pacienti mají až 40% riziko relapsu nebo progrese. V ČR je pouze limitovaný počet pacientů a výsledky ještě o něco horší. KLS navíc provedla srovnání mezi roky 1996–2000 a 2010–2016 a ukázalo se, že prognóza po AloT je v posledním období o něco lepší, i když nijak výrazně.
Paliativní terapie
U pacientů s DLBCL není ojedinělé využití paliativní terapie. Mezi nejslibnější preparáty patří pixantron a bendamustin. U pacientů selhavších na rituximabu bylo při použití pixantronu signifikantní zlepšení v období relapsu, nicméně vliv na celkové přežití pravděpodobně nemá. Bendamustin se používá v kombinaci s rituximabem, medián do progrese je 6,7 měsíce. Při zaměření na dvouletý horizont se zdá, že většina pacientů má o něco trvalejší remisi.
Chytrá chemoterapie
Jako tzv. chytrá chemoterapie je označována skupina léků v současné době bez registrace i úhrady. Účinná látka se k cílové buňce dostává prostřednictvím vazby na protilátku. Mezi tyto léky patří například polatuzumab vedotin, anti-CD79b molekula. Randomizovaná studie zpočátku probíhala s velkým nadšením, ale její výsledky jsou smíšené. Pokud se jednalo o diagnózu folikulárního lymfomu, při trojkombinaci bendamustin, rituximab a polatuzumab (Pola-BR), neměli pacienti lepší osud než při dvojkombinaci bendamustin, rituximab (BR). U pacientů s DLBCL naopak trojkombinace měla lepší celkovou odpověď ve 45 % případů a 40 % dosáhlo kompletní remise. Bez progrese na BR vydrželi pacienti pouze 2 měsíce oproti Pola-BR, kde se jednalo bezmála o 7 měsíců. Medián celkového přežití pak byl 5 měsíců (BR) oproti 12 měsícům (Pola-BR).
Druhý lék, loncastuximab tesirine, je anti-CD19 molekulou spojenou s derivátem pyrrolobenzodiazepinu. Na tuto terapii odpovědělo 42 % pacientů a 22 % mělo kompletní remisi. Při dosažení kompletní remise v ní pacienti setrvávali dlouhodobě.
Jako chytrý by se rozhodně dal označit i mechanismus terapie zaměřené na epigenetické změny. Tazemetostat je lékem, který blokuje SAM (S-Adenosyl-L-methionin), čímž zabrání metylaci, vede k zastavení proliferace a diferenciace a následně k buněčné smrti. Při použití tohoto preparátu se nicméně dosáhlo pouze 17 % celkových odpovědí a 6 % celkových remisí. Možná je tak epigenetická cesta prozatím slepou uličkou.
Dvě skupiny pacientů: ABC a GCB
V roce 2000 vyšla studie, která rozdělila pacienty s DLBCL na dvě hlavní skupiny ABC (Activated B-cell like) a GCB (Germinal Center B-cell like). Ukázalo se, že ABC pacienti mají při terapii rituximabem horší prognózu. S těmito skupinami se pracovalo i nadále, byly například rozčleněny do podskupin. Práce publikované v loňském roce naznačují, že i mezi jednotlivými podskupinami mohou být značné rozdíly. Nezáleží pouze na prostém začlenění ABC/GCB, ale i na konkrétních mutacích. Otázkou zůstává, zda jsou tyto informace využitelné pro aplikaci cílené terapie.
Testovaných léků je celá řada ať už v monoterapii nebo v kombinacích. Lenalidomid aktivuje T a NK buňky a vede tak k přímé buněčné smrti. Monoterapie lenalidomidem funguje lépe u pacientů s ABC, ale imunohistochemicky vychází negativně. Velmi slibný je ibrutinib, který v monoterapii jednoznačně ukazuje lepší odpověď pacientů a delší čas do progrese nebo úmrtí. Úměrně tomu také rostou čísla celkového přežití. Data z kombinovaných terapií prozatím nejsou zcela uzavřená.
Imunoterapeutické přístupy
Imunoterapie je hitem posledních let a nevyhnula se ani problematice lymfomů. Zajímavou je rozhodně protilátka anti-CD19 – tafasitamab, která má geneticky modifikovaný Fc fragment. Tato modifikace zvyšuje reakce buněčné toxicity a potencuje fagocytózu. Studie ukazují, že v kombinaci s lenalidomidem by kontinuální terapie mohla zlepšit osud pacientů. Celková odpověď je 60 %, došlo k 33 % kompletních remisí a medián do progrese přesáhl jeden rok (studie L-MIND).
Nelze v tomto kontextu nezmínit i tzv. bispecifické protilátky. I u nich probíhá intenzivní testování a prozatímním průkopníkem je blinatumomab (anti-CD19×anti-CD3), již registrovaný u akutní lymfatické leukémie. Celková odpověď je okolo 50 %, kompletní remise dosáhlo 25 % pacientů. V rámci dlouhodobé dispenzarizace se ukazuje, že zejména u mladších pacientů s agresivnějšími typy je prognóza přinejmenším nejistá. Blinatumomab proto nebude pravděpodobně u lymfomů tak zajímavý.
Pozornost naproti tomu vzbuzují protilátky s umlčeným Fc fragmentem a strukturou 2:1. Molekula obsahuje dva antigeny CD20 a jeden CD3. Celková odpověď na tuto terapii byla 95 % a kompletní remise bylo dosaženo v 55 % případů. Zásadní nevýhodou je toxicita. Pro nežádoucí účinky je v současné době pozastaven nábor dalších pacientů.
Immune checkpoint inhibitory, které znamenaly dramatický zlom v případě Hodgkinova lymfomu, u B- a T-lymfomů nevykazují zázračné výsledky. Recentní studie ve fázi 2 s nivolumabem má pouze 18% celkovou odpověď u selhavších pacientů a medián do progrese jen velmi lehce přesahuje měsíc. Celkové přežití je v ročním horizontu. O něco slibněji vypadá blok CD47. Na tuto terapii odpovídá 40 % pacientů, u 33 % je dosaženo kompletní remise.
Zpátky k buňkám
Jako červená nit se většinou příspěvků kongresu vine metodika CAR-T cell. T buňky s Chimeric Antigen Receptor jsou zacíleny na to, co je exprimováno na povrchu B-lymfocytu, nejčastěji CD19. Výhodou je obcházení kostimulačních vazeb. V zásadních studiích je dosahováno celkové odpovědi v 60–80 %, kompletní remise v 50 % případů. Negativním faktem je poměrně krátký medián do progrese, přibližně 6 měsíců. U pacientů v remisi je o něco delší.
Přes všechny tyto dostupné modality je osud relabujících a refrakterních pacientů s DLBCL špatný. Medián do progrese je v řádu měsíců a celkové přežití maximálně dva roky. Samotná chemoterapie ani většina nových léků není schopna zvýšit signifikantně procento vyléčených pacientů. Cílená terapie, stejně jako imunoterapie, se prozatím zdá být tou správnou cestou pro budoucnost.
Lucie Hoznauerová