V případě hepatocelulárního karcinomu jde o jeden z mála nádorů, u kterého známe v 95 % etiologii, kterou je jaterní cirhóza. Nicméně příčiny jejího vzniku jsou odlišné v různých částech zeměkoule. Zatímco v západním světě je dominantní příčinou životní styl (alkohol a obezita), v asijských zemích převažuje infekce virem žloutenky. Hlavními faktory, které mají vliv na vznik jaterní cirhózy na africkém kontinentu, je kombinace virové infekce
a kancerogenního vlivu aflatoxinu ze špatně uskladněného obilí.
Hepatocelulární karcinom (HCC) představuje primární zhoubný novotvar jater, jehož incidence celosvětově narůstá a dosahuje 8,8 případů na 100 000 obyvatel. Je to šestý nejčastější zhoubný novotvar na světě, což jej činí velmi závažným jak z medicínského, tak z ekonomického hlediska. Česká republika patří k zemím s nižším až středním výskytem, který v roce 2020 představoval 1 019 nových případů, což je v rámci světové incidence 3,9/100 000 obyvatel. Maximum výskytu je zejména v asijských zemích (např. v Číně incidence dosahuje 18,2 nových případů na 100 000 obyvatel; v Japonsku 10,4 na 100 000 obyvatel ve Spojených Státech 6,9 nových případů na 100 000 obyvatel a některých zemích Afriky, např. Egypt činí dokonce 34,1 případů na 100 000 obyvatel).
Rizikové faktory
Jak již bylo zmíněno, hlavním rizikovým faktorem u 95 % nemocných je jaterní onemocnění, které progreduje v cirhózu jater. Muži jsou nádorem postiženi 3× častěji než ženy.
Celosvětově převažujícím etiologickým faktorem je onemocnění virem žloutenky typu B a C (HBV, HCV), druhou příčinou je nadměrná konzumace alkoholu. Zejména ve Spojených státech je to zvyšující se podíl obézních lidí se steatózou jater. K dalším rizikovým faktorům řadíme Aflatoxin B1 a ostatní mykotoxiny, které svůj patofyziologický vliv uplatňují cestou mutace nádorového supresorového genu p53.
Pokud jde o alkohol, zejména v kombinaci s kouřením tabáku, je jeho vliv přímý jako toxinu poškozujícího jaterní buňky.
Nealkoholické ztučnění jater (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD a s tím související zánětlivé onemocnění (nonalcoholic steatohepatitis – NASH) začínají nabývat vlivem životního stylu velký význam zejména v západních zemích, i když zde především u NAFDL je třeba počítat i s vlivem genetickým.
Vzácnou skupinu reprezentují nemocní s onemocněním na podkladě akumulace železa (hereditární hemochromatóza a její varianty) a pacienti s porfyrií.
Pro úplnost je třeba zmínit i pravděpodobný vliv cukrovky (diabetes mellitus – DM), která zvyšuje riziko vzniku HCC až 2,2×.
Protektivní faktory vzniku
Ze zmíněných etiologických faktorů logicky vyplývají i možnosti prevence vzniku tohoto nádoru. Je jím v první řadě změna životního stylu v západních zemích s menší konzumací nasycených mastných kyselin a zvýšením fyzické aktivity, vakcinace populace proti HBV, minimalizace, ideálně vyloučení mykotoxinů z potravy.
Vzhledem k tomu, že vakcinace proti HCV dosud neexistuje, je třeba nemocné, kteří tímto virem onemocní, včas léčit, a předejít tak rozvoji cirhózy. Některé programy se preventivně zaměřují na rizikové skupiny, mezi které patří drogově závislí.
Léčba NAFDL je komplexní, ale bez změny životního stylu a diety se nikdy neobejde. Farmakologicky připadají v úvahu statiny, případně komplexní léčba NASH, která spadá do rukou speciality hepatologa.
Na základě metaanalýzy více jak 10 studií se zdá, že určitý protektivní efekt má konzumace kávy.
Suveillance rizikových skupin
Jak již bylo opakovaně sděleno, HCC je jeden z mála zhoubných nádorů, u kterých známe hlavní příčinu vzniku. Ve velmi malém procentu případů se nádor vyvine ve zdravých játrech.
Z toho logicky vyplývá potřeba sledování těchto rizikových skupin s cílem včasného zachycení nádoru, které dává jedinou naději na radikální léčbu a případné vyléčení. Aby byla vyvážena celospolečenská potřeba adekvátních surveillance a zároveň její ekonomická únosnost, jsou definovány rizikové skupiny, které do sledování patří. Tato doporučení vychází z guidelines amerických a evropských doporučení (American Association for the Study of Liver Disease – AASLD, European Association for the Study of the Liver – EASL).
K vysoce rizikovým nemocným počítáme:
- nemocné s cirhózou jater třídy Child-Pugh A a B,
- v případě pacientů třídy Child-Pugh C ty, u kterých je zvažována transplantace, resp. jsou na čekací listině,
- necirhotičtí nemocní s HBV infekcí s pozitivní rodinnou anamnézou, pacienti s aktivním jaterním onemocněním a muži nad 40, ženy nad 50 roků.
Jednoznačná cost-effectivenes (ekonomická efektivita) survaillence nemocných s HCV, porfyrií a NASH nebyla jednoznačně prokázána, ale jejich sledování je obecně doporučováno.
Základní metodou sledování je ultrazvukové vyšetření jater v 6měsíčním intervalu. Dříve se sledovala i hladina alfa-fetoproteinu (AFP), která ačkoli je typickým onkomarkerem HCC, pro velmi malou senzitivitu ze sledování vypadla. Nicméně hodnota AFP u pacientů s prokázaným HCC má nezastupitelný výraz k posouzení biologické povahy nádoru, rozsahu onemocnění a pro další sledování.
Pokud u těchto nemocných zjistíme ložisko do velikosti < 1 cm, pak ultrazvukové vyšetření zopakujeme po 3 měsících. Pokud je ložisko ³ 1 cm, musí následovat jeho diagnostické dořešení za použití dalších metod (magnetická rezonance – MRI, třífázová computerová tomografie – CT nebo kontrastní ultrazvuk – CEUS).
Biopsie těchto malých ložisek se nedoporučuje, protože k rozhodnutí o radikální léčbě včetně transplantace dostačují dvě zobrazovací vyšetření s typickými radiologickými známkami. Těmi jsou časné arteriální sycení po podání kontrastní látky a její brzké vyplavení z ložiska, tvz. wash-out. Biopsie je vyhrazena pro nejasné případy a pacienty, u kterých je zvažována systémová onkologická léčba.
Stručné schéma postupu surveillance shrnuje graf 1.
Diagnostika
Klinické známky časného onemocnění jsou minimální a nelze se na ně v ničem spoléhat. Pokročilá stadia onemocnění jsou typická klasickými příznaky nádorových symptomů v kombinaci se zhoršenou funkcí obvykle již primárně nemocných jater.
Vlastní diagnostiku je třeba zaměřit třemi směry:
- Vlastní staging HCC odpovídá klasickému TNM systému (počet a velikost nádorových ložisek a jejich umístění v játrech; přítomnost postižení regionálních a vzdálených lymfatických uzlin a vyloučení metastatického postižení).
- Přesné posouzení rozsahu postižení jaterního parenchymu a jeho zařazení do některého stadia (nejčastěji používané: Child-Pugh skóre, MELD skóre).
- Posouzení celkového stavu nemocného a jeho únosnosti k různým typům léčby (performance status – PST).
Diagnostiku vlastního nádoru v rámci TNM sytému ideálně splňují zobrazovací metody: třífázové kontrastní CT vyšetření, magnetická rezonance a CEUS. Zatímco první lze použít pro stanovení celého TNM (CT hrudníku a břicha, případně mozku). Magnetická rezonance se zaměřuje na diagnostiku jater. Pro nádory, které jsou ³ 3 cm má také vyšší senzitivitu než CT. CEUS má indikaci pouze tam, kde je ložisko patrné na nekontrastním ultrazvuku a podá informace pouze o daném ložisku. Na jeho základě nelze dokončit kompletní staging.
Pokud má ložisko typické radiologické známky, kterými jsou časné sycení kontrastní látkou v arteriální fázi a její vymizení ve fázi venózní (zmiňovaný wash-out fenomén), je diagnóza téměř jistá, zejména pokud je potvrzena dvěma zobrazeními.
V realitě je ale často situace mnohem komplikovanější. Cirhotický terén a různá patologická diferenciace nádoru (hyperplastický uzel à dobře diferencovaný HCC à špatně až nediferencovaný HCC) v kombinaci s technikou vyšetření mohou přinést rozporuplné nálezy. V těchto situacích připadá v úvahu buď provedení jaterní biopsie se všemi jejími riziky
a relativně vysokým počtem falešně negativních nálezů, nebo časné opakování vyšetření
a posouzení, zda dochází ke změně velikosti či charakteru ložiska. Jako u všech nádorových onemocnění, čas zde hraje velkou roli.
Posouzení rozsahu postižení jaterního parenchymu spadá do rukou zkušeného hepatologa a je zaměřeno na diagnostiku hladiny celkového bilirubinu, vyloučení přítomnosti portální hypertenze (jícnové varixy, portální kolaterálny na CT/MRI, splenomegalie, ascites), stavu koagulace (INR, počet trombocytů), posouzení syntetické funkce jater (hladina albuminu). Vyšetření v dnešní době doplňuje elastografie jater, která nahradila jaterní biopsii.
Stanovení hladiny alfa fetoproteinu jako nejčastěji elevovaného onkomarkeru má význam jak z hlediska budoucího monitorování choroby, tak jako nepřímá známka pokročilosti onemocnění a případně biologického chování. V této souvislosti je nezbytné znovu připomenout, že ani negativní hodnoty nevylučují onemocnění.
Léčba
Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem (charakter nádoru, jaterní onemocnění a PST pacienta) je rozhodnutí o nejvhodnější terapii složité. Situaci navíc komplikuje velké množství léčebných modalit, které lze v literatuře najít.
Primární úvaha by měla vždy směřovat k tomu, zda lze nemocnému nabídnout kurabilní metodu směřující k vyléčení či významnému prodloužení bezpříznakového období, nebo zda jde o pacienta, u kterého tato léčba indikována není. Ve druhém případě se rozhodujeme,zda je pacient únosný k paliativní léčbě nebo pouze léčbě symptomatické.
Možnosti kurabilní léčby představuje léčba chirurgická – resekce nebo transplantace jater.
U velmi malých ložisek a při dobré zkušenosti pracoviště připadá v úvahu jako potenciálně kurabilní metoda ablace ložiska (mikrovlnná ablace, radiofrekvenční ablace).
Ostatní metody, které byly používány (alkoholizace, kryodestrukce apod.), nevykazují ve velkých studiích dobrý léčebný efekt a byly opuštěny.
Resekce a ablace nádorového ložiska/ložisek neodstraňují základní etiologickou příčinu vzniku HCC, kterou je jaterní cirhóza, a proto počet recidiv je po těchto zákrocích vysoký. Pacient proto nadále vyžaduje pečlivé sledování.
Schéma léčebného algoritmu u HCC shrnuje graf 2.
Transplantace jater pro HCC
Transplantace jater je nejefektivnější léčba a z onkologického hlediska nejradikálnější. Transplantací dosáhneme nejen radikálního odstranění nádoru a spádových uzlin, ale i celého nemocného orgánu, který by jinak byl zdrojem možné recidivy. Tato metoda má své zásadní limitace. Na jedné straně je to nutnost podání imunosuprese, která v případě přítomnosti vzdálených ložisek ať makro- či mikroskopických potencuje jejich časný růst a generalizaci vlivem potlačené vlastní imunity. Druhým limitem je trvalý nedostatek orgánů, které jsou k dispozici. Z celospolečenského hlediska je tak nezbytné transplantaci jater nabídnout pouze těm pacientům, jejichž naděje na přežití je srovnatelná s nemocnými, kteří na transplantaci čekají z jiných příčin. Snaha o nalezení objektivních podkladů k rozhodování vedla k vytvoření mnoha klinických skórovacích algoritmů (Milánská kritéria, UCSF kritéria, UpToSeven kritéria, Ocuda systém, CLIP score aj.).
Milníkem byl rok 1996, kdy V. Mazzaferro v Miláně prezentoval svoji studii, ve které poukázal, že nemocní s jedním ložiskem HCC v cirhotických játrech s velikostí do 5 cm
a pacienti s maximálně třemi ložisky do 3 cm bez prokazatelných vzdálených metastáz
a makrovaskulární invaze nádoru mají podobné pětileté přežívání jako pacienti indikovaní k transplantaci z jiných příčin.
Tato kritéria nazvaná jako Milánská (MK) byla následně podrobena mnoha dalším studiím
a stala se referenčním ukazatelem k indikaci transplantace jater ve větší části světa. V průběhu let se ale ukázalo, že pouhé makroskopické hledisko, získané na základě zobrazovacích studií, zdaleka nereflektuje biologickou povahu nádoru, která je pro osud nemocného rozhodující. Navíc z možnosti transplantace vyřazuje mnoho nemocných, kteří by z ní profitovali, ale pouze z důvodu velikosti ložiska nebo počtu kritérií nesplňují. To postupně vedlo k rozšiřování těchto kritérií a hledání vhodných nových skórovacích systémů založených na dostupných předtransplantačních datech, které by umožnily transplantovat více nemocných. V této souvislosti je nezbytné vzít v úvahu, že na rozhodování by měl mít vliv i aktuální stav na čekací listině v dané zemi a počet dostupných dárců.
Proto některé země, k nimž patří i Česká republika s výborně fungujícím systémem dárcovství orgánů a výbornými výsledky v oblasti transplantace jater, si mohou dovolit nabídnout transplantaci pacientům i mimo MK.
U některých nemocných se navíc daří předtransplační léčbou (např. pomocí chemoembolizace a ablace) dosáhnout zmenšení ložisek (tzv. downsizing), a tak tyto pacienty zařadit v rámci MK. Po zařazení pacienta na WL některá pracoviště používají tzv. bridging therapy, překlenovací léčbu, jejímž cílem je zabránit progresi po dobu čekání na jaterní štěp. Podrobnější informace přesahují možnosti tohoto sdělení.
Resekce jater pro HCC
Druhou potenciálně kurabilní metodou je chirurgické odstranění ložiska. Tato metoda je z důvodů nedostatku dárců a vysoké incidence HCC rozšířena zejména v asijských zemích
a některá pracoviště s ní dosahují podobných výsledků, jako má transplantace. Resekce jater pro HCC u vybraných nemocných vykazuje dobré výsledky s nízkou pooperační mortalitou pod 5 %.
K chirurgické léčbě je pochopitelně primárně indikován každý nemocný s HCC v necirhotických játrech, kde ji lze bezpečně provést. Ve výjimečných případech lze u těchto pacientů zvažovat transplantaci, protože nemají cirhózu, a nespadají tak do kategorie MK.
Obecně lze říci, že resekce jater je primární léčbou pro nemocné s HCC v terénu zdravých jater a kompenzované jaterní cirhózy. V západních zemích jsou převážně indikováni nemocní s cirhózou bez známek portální hypertenze (jícnové varixy, splenomegalie, portokavální anastomózy), s normálním bilirubinem, bez ascitu a přítomné jaterní encefalopatie. Zásadou léčby je anatomická resekce respektující jaterní segmenty, jejíž rozsah je dán funkční kapacitou jater, tak aby po resekci nedošlo k selhání zbylého parenchymu. Nicméně poslední práce ukazují, že i radikálně provedené neanatomické resekce mají pro nemocného význam.
Významnou roli zde hraje zkušenost pracoviště a celého týmu, což dokazují asijské práce s nulovou mortalitou více jak tisíce resekovaných nemocných.
Nejobávanější komplikací po resekci je nedostatečná funkce zbylého jaterního parenchymu
a jeho selhání. Proto pečlivé předoperační vyšetření rozsahu postižení jater a jeho funkce jsou základní podmínkou. V rámci prevence těchto komplikací lze u selektovaných pacientů zvažovat metody vedoucí ke zvětšení budoucího zbytku jater, jako jsou embolizace portální žíly nebo ALPPS (associate liver partition and portal vein ligation).
Ablační metody
První a široce rozšířenou metodou ablace byla alkoholizace ložiska pod ultrazvukem či CT kontrolou. Pro vysoký počet neradikálních výsledků je tato metoda opuštěna a byla nahrazena radiofrekvenční ablací, případně ablací mikrovlnnou.
Indikací k ablaci jsou ložiska do 2 cm, která jsou k ablaci dobře dostupná perkutánně. Alternativou je pak chirurgická ablace, která ale spojuje nevýhody chirurgie u pacientů s jaterní cirhózou.
Embolizace a chemoembolizace
Často používanou léčebnou metodou (samostatně nebo v kombinaci s jinými) je
je embolizace případně chemoembolizace ložiska/ložisek HCC. Cílem terapeutického ovlivnění je zmenšení ložiska, které pak splňuje kritéria k zařazení na transplantaci. Případně stabilizace onemocnění. V kombinaci s dalšími způsoby léčby (např. chemoterapií) lze dosáhnout i dlouhodobé léčebné odpovědi.
K embolizaci ložisek se dlouhodobě používal lipiodol často v kombinaci s chemoterapeutikem doxorubicin. V dnešní době byl nahrazen drobnými částicemi, na které lze chemoterapeutikum dobře navázat a zvolit vhodnou velikost těchto částic.
Princip metody je založen na selektivní a supraselektivní kanylaci přívodné tepny vyživující nádor a její vyplnění částicemi za účelem dosažení ischemizace ložiska a jeho nekrózy. Význam navázaného chemoterapeutika je v tom spíše druhořadý.
Moderní ablační metodu představuje selektivní kanylace tepenného zásobení jater a aplikace mikrosfér s navázaným radioaktivním 90ytriem. Tato metoda se jeví jako vysoce účinná zejména u nemocných s mnohočetnými ložisky, která nelze destruovat selektivně.
Systémová onkologická léčba
Přínos systémové terapie v adjuvantní či paliativní léčbě HCC je silně limitován celkovým stavem nemocného a rozsahem funkčního postižení jaterního parenchymu. Přelomovým lékem se v roce 2008 stal tyrozinkinázový inhibitor Sorafenib. Ten ve známé studii SHARP prokázal mírný efekt ve zlepšeném přežívání nemocných. Následně bylo vyvinuto a do léčby zařazeno mnoho dalších preparátů (regorafenib, nivolumab, lenvatinib aj.), které prodloužily přežívání nemocných nevhodných k radikální léčbě.
Paliativní léčba
Výše uvedené skutečnosti (jaterní choroba, celkový stav nemocných, často pozdní diagnóza onemocnění) bohužel generují velkou skupinu pacientů, u kterých pro jejich stav nelze zahájit žádnou léčbu směřující k prodloužení přežití. Terapeutické cíle jsou limitovány na tlumení aktuálních příznaků nemoci.
Závěr
Hepatocelulární karcinom představuje častou malignitu, jejíž incidence narůstá i v západních zemích. Díky znalosti základní etiologie, kterou je jaterní cirhóza, a faktorů, které k ní vedou, lze dobře zacílit primární i sekundární prevenci zaměřenou k léčbě a surveillance rizikových skupin. Včasně diagnostikovaný nádor dnes dává reálné možnosti na úplné vyléčení pomocí resekce nebo transplantace. Široké portfolio terapeutických metod v rukách zkušeného multidisciplinárního týmu směřuje ke stanovení optimální léčebné strategie, často založené na jejich kombinaci. Tím lze dosáhnout významného prodloužení života nemocných při zachování jeho kvality. V tomto článku nebyly zmíněny všechny léčebné modality, které se zejména v oblasti paliativní léčby používají (ozařování, protonová léčba apod.), protože nejsou standardem doporučeny.
Naše terapeutické úvahy by primárně měly směřovat k radikálním metodám. Pokud pacient při prvním kontaktu nesplňuje kritéria radikální léčby, lze se pokusit o kombinaci terapeutických metod, které vedou ke snížení stadia onemocnění, zlepšení stavu a následně opětné úvaze o radikální terapii.
Literatura u autora.
doc. MUDr. Martin Olivierus, Ph.D., FEBS
Chirurgická klinika 3. LF UK a FNKV Praha
Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno