Nevolnost a zvracení patří mezi časté komplikace protinádorové terapie. Nejedná se však vždy o nežádoucí účinky pouze cytotoxicky působících léčiv, ale např. i radiační terapie. Tyto komplikace významně snižují kvalitu života nemocného a mohou zásadním způsobem negativně ovlivnit i jeho onkologickou léčbu. V současnosti máme k dispozici pestrou paletu účinných antiemeticky působících léčiv, která je možno pacientovi podat v rámci nejen terapie, ale i profylaxe nauzey a zvracení.
Nevolnost a zvracení
Zvracení (emeze), jemuž obvykle předchází nevolnost (nauzea), je obranným reflexem, jenž napomáhá tělu zbavit se toxických látek, mj. i cytostaticky působících léčiv. Tyto látky ovlivňují chemorecepční spouštěcí zónu uloženou v area postrema na spodině IV. komory mozkové. Samotné centrum zvracení je pak uloženo za hematoencefalickou bariérou v prodloužené míše.
Významnou roli v patofyziologii emeze sehrávají různé mediátory, které, po obsazení příslušného receptoru, vedou k rozvoji zvracení. Mezi tyto receptory patří zejména dopaminergní receptory D2, serotoninové receptory 5-HT3, neurokininové receptory NK1 a histaminové receptory H1. Není možno opomenout ani další podtypy serotoninových receptorů, dále muskarinové receptory M1 a receptory GABAergní a opioidní. Právě na úrovni těchto receptorů působí antiemetika používaná v klinické praxi.
Nevolnost a zvracení mohou být symptomy samotného onkologického onemocnění, přidružených nemocí, či nežádoucím účinkem nejen protinádorové léčby. Po jejich primární příčině je proto vždy třeba pátrat a léčit ji.
Emetogenní nežádoucí účinky onkologické léčby
Přesto, že je vždy při volbě konkrétní onkologické léčby hledán odůvodněný poměr mezi přínosem a možným rizikem, je tento typ terapie spojován i s celou řadou možných komplikací, mezi něž patří právě i nevolnost a zvracení. Tyto komplikace významně snižují kvalitu života nemocného a mohou zásadním způsobem negativně ovlivnit i samotnou onkologickou léčbu pacienta.
Nejčastěji jsou tyto komplikace spojovány s terapií cytostatiky, méně často s radioterapií (nejrizikovější je celotělové ozařování, naopak nejméně rizikové je ozařování končetin či prsu), cílenou biologickou terapií či imunoterapií. Není možno opomenout ani vliv vícenásobné medikace (CAVE: terapie opioidy).
Navzdory neúplným znalostem o tom, proč je dané cytostatikum více emetogenní než jiné, či proč některá cytostatiky vyvolávají zvracení později než jiná, jsou podle MASCC/ESMO (Multinational Association of Supportive Care in Cancer/ European Society for Medical Oncology) cytostatika rozdělena, podle svého emetogenního potenciálu, do čtyř hlavních skupin – viz tabulka 1.
Tabulka 1 Emetogenita cytostatik (výběr podle MASCC/ESMO, 2016; aktualizace 2019)
| Emetogenita (riziko vzniku zvracení) | Cytostatikum |
| Vysoká (˃90 %) | I.V.: karmustin, cisplatina, cyklofosfamid (>1 500 mg/m2), streptozocin, antracykliny + cyklofosfamid; P.O.: hexamethylmelamin, prokarbazin |
| Střední (30 – 90 %) | I.V.: alemtuzumab, antracykliny, azacitidin, karboplatina, cyklofosfamid (<1 500 mg/m2), cytarabin (>1 000 mg/m2), ifosfamid, irinotecan, oxaliplatina, trabektedin; P.O.: ceritinib, bosutinib, cyklofosfamid, imatinib, temozolomid, vinorelbin |
| Nízká (10 – 30 %) | I.V.: aflibercept, bortezomib, kabazitaxel, cetuximab, cytarabin (≤1 000 mg/m2), docetaxel, eribulin, etoposid, 5- fluorouracil, gemcitabin, ipilimumab, metotrexát, mitomycin, pacliatxel, panitumumab, doxorubicin (pegylát v lysosomální úpravě), pertuzumab, temsirolimus, trastuzumab-emtansin P.O.: afatinib, kapecitabin, dabrafenib, everolimus, etoposid, fludarabin, ibrutinib, pazopanib, lenalidomid |
| Minimální (˂10 %) | I.V.: bevacizumab, bleomycin, busulfan, kladribin, nivolumab, pembrolizumab, rituximab, trastuzumab, vinblastin, vinkristin, vinorelbin P.O.: chlorambucil, erlotinib, gefitinib, hydroxyurea, melfalan, metotrexát, L- fenylalanin, ruxolitinib |
I.V. – intravenózní podání; P.O. – perorální podání.
O míře emetogenity cytostatické léčby rozhoduje kromě samotného léčiva (případně jejich kombinace) též jeho dávka, léčebný režim a cesta podání. Obecně jsou více těmito nežádoucími účinky ohroženi mladší, úzkostní či malnutriční pacienti, častěji ženy, nebo ti, u nichž nacházíme v anamnéze obdobné potíže, vč. nevolnosti, již před zahájením onkologické léčby. Příčinou nevolnosti a zvracení může být i psychická tenze pacienta, v takovém případě hovoříme o tzv. anticipačním zvracení.
Antiemetika a léčiva s antiemetickým účinkem
Antiemetika potlačují pocit nevolnosti a tlumí zvracení centrálními i periferními mechanismy. Jejich přehled, vč. konkrétních léčiv s antiemetickým účinkem, je uveden v tabulce 2.
Tabulka 2 Antiemetika a léčiva s antiemetickým účinkem
| Farmakoterapeutická skupina | Zástupce |
| Antagonisté receptorů 5-HT3 (setrony) | granisetron, ondasetron, palonosetron |
| Antagonisté receptorů NK1 (pitanty) | aprepitant, fosaprepitant, rolapitant, netupitant |
| Glukokortikoidy | dexametazon, příp. prednison, metylprednisolon a hydrokortison |
| Antagonisté receptorů H1 | zejm. prometazin |
| Antagonisté receptorů D2 | metoklopramid (zejm. u méně emetogenních léčebných režimů); olanzapin (vykazuje afinitu k více typům receptorů vč. 5-HT3, H1 a M1; účinný u pozdní a špatně ovlivnitelné nevolnosti a průlomového zvracení), haloperidol, tietylperazin, chlorpromazin |
| Benzodiazepiny | zejm. alprazolam, klonazepam |
| Varia | konopí pro léčebné použití |
Patřičná antiemetická terapie by měla být vždy nedílnou součástí onkologické léčby. Její podání již v profylaxi je významně účinnější než při podání terapeutickém. U vysoce emetogenních režimů může správně zvolená profylaxe snížit emetogenitu cytostatika z původních 90 % až na 30 %. Tento účinek je významně potencován při kombinaci antiemetik z různých farmakoterapeutických skupin léčiv. Například fixní kombinace netupitantu a palonosetronu, jež se v roce 2016, v lékové formě tobolky, objevila na našem trhu, je považována za preventivní antiemetikum nové generace s velmi dobrým klinickým účinkem. Výhodou je i dostupnost antiemetik v různých lékových formách, vč. v ústech dispergovatelných tablet.
Konkrétní antiemetika, resp. jejich kombinace, a jejich dávkování by měly být voleny podle emetogenního potenciálu podávaného cytostatika, rozhodující je i cesta podání antiemetika a fáze terapie. Vhodné kombinace antiemetik, doporučené MASCC/ESMO, jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3 Profylaxe akutního zvracení (podle MASCC/ESMO, 2016; aktualizace 2019)
| Riziko | Antiemetikum |
| Vysoké | antagonisté receptorů 5-HT3 + dexametazon + antagonisté receptorů NK1 S olanzapinem/BEZ něj |
| Karboplatina | antagonisté receptorů 5-HT3 + dexametazon + antagonisté receptorů NK1 |
| Střední | antagonisté receptorů 5-HT3 + dexametazon |
| Nízké | antagonisté receptorů 5-HT3 NEBO dexametazon NEBO antagonisté receptorů D2 |
| Minimální | není stanovena standardní profylaktická farmakoterapie |
Selže-li antiemetická profylaxe, je nutno přistoupit k terapii. Podle doby, kdy dochází k rozvoji zvracení, pak volíme vhodné antiemetikum k zvládnutí nevolnosti či zvracení – viz tabulka 4.
Tabulka 4 Terapie zvracení
| Typ zvracení (manifestace) | Farmakoterapie |
| Akutní (0 – 24 hod po zahájení CHT) | antagonisté receptorů 5-HT3 |
| Opožděné (2 – 7 dnů po zahájení CHT) | glukokortikoidy; antagonisté receptorů NK1; metoklopramid |
| Anticipační (vzpomínka na předchozí CHT) | Benzodiazepiny |
| Průlomové (recidiva zvracení při zavedené terapii) | opakovaně antagonisté receptorů 5-HT3; příp. aprepitant, olanzapin (je-li podáván v kombinaci, pak je, zejm. v profylaxi, účinnější než aprepitant) |
| Refrakterní (přetrvávající zvracení při neúčinnosti antiemetické terapie) | sedace pacienta (prometazin) |
CHT – chemoterapie.
Nejlépe farmakoterapeuticky ovlivnitelné je zvracení akutní (s jeho rozvojem je nejvíce spojována aktivita na serotoninových 5-HT3a dopaminergních receptorech). Naproti tomu ostatní typy zvracení jsou klasickými antiemetiky hůře ovlivnitelné (na jejich rozvoji se často podílí více mechanismů).
Jsou-li antiemetika podávána v doporučených dávkách a v souladu se současnými doporučeními, jsou dobře snášena a riziko výskytu nežádoucích účinků (bolest hlavy, dyspepsie, škytavka, zácpa, únava či insomnie) je nízké.
Nedílnou součástí prevence i terapie nauzey a emeze jsou též nefarmakologická opatření. Patří mezi ně např. úprava složení, množství a načasování příjmu potravy i tekutin, pohodlné oblečení či dechové cvičení a relaxace.
Závěr
V současnosti máme k dispozici pestrou paletu účinných antiemeticky působících léčiv, která je možno uplatnit nejen v terapii, ale též v profylaxi nevolnosti a zvracení u pacientů prodělávajících onkologickou léčbu. Volba vhodného léčiva ve vhodné lékové formě, načasování jeho podání a poučení pacienta jsou nedílnou podmínkou úspěšného léčebného zásahu zdravotníkem, jenž vede k lepší toleranci léčby pacientem a zlepšení kvality jeho života. Vždy platí, že prevence je účinnější než terapie rozvinutých příznaků!
Literatura u autora
Mgr. Ondřej Šimandl
Ústav farmakologie, 2. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha