Na konci června se v Miláně uskutečnil 29. ročník European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection. Jedno ze sympozií se zabývalo problematikou stále nedostatečné kontroly hypertenze, která se nedaří ani přes probíhající terapii. Zmiňován byl zejména trend užívání fixních kombinací, a to i tří účinných látek v jedné tabletě. Přednášející se shodli na tom, že kombinační terapie by také měla být podávána již v počátečních fázích léčby. K nejpřesvědčivějším důkazům patří nesporně „portugalská zkušenost“ prezentovaná v závěru sympozia.
Hypertenze postihuje okolo 40 % populace vyspělého světa a její prevalence stále stoupá. U většiny pacientů se vyskytuje společně s dalšími rizikovými faktory. Celosvětově je hypertenze ročně zodpovědná za více než 10 milionů úmrtí. Dále se podílí na přibližně polovině všech cévních mozkových příhod (CMP) a koronárních srdečních onemocnění. Taktéž přibližně třetina terminálních selhání ledvin je dávána do souvislosti s hypertenzí. Otázkami zůstává, zda jsou stávající guidelines dostatečné pro všechny pacienty s hypertenzí, jak charakterizovat pacienty s podobnými profily krevního tlaku (TK) nebo jak důležité je individuální nastavení léčby pacientů s hypertenzí.
Z dvojkombinací na trojkombinace
Většina hypertenzních pacientů dnes potřebuje pro dosažení cílových hodnot TK kombinaci dvou nebo tří antihypertenziv. Tablety obsahující kombinaci dvou antihypertenziv jsou bezpečné a efektivní při zahájení antihypertenzní terapie. Mimo jiné zlepšují pacientovu compliance k léčbě a spolupráci s lékařem, což napomáhá k rychlejšímu dosažení léčebných cílů. Kombinace tří účinných látek v jednom přípravku je ideální pro léčbu chronické hypertenze a je možné, že s přibývajícími daty se stane také léčbou iniciální. Ideální kombinační terapie by měla obsahovat látky, které pozitivně ovlivňují zásadní kardiovaskulární (KV) endpointy léčby. Jako nejvhodnější látky do trojkombinace se jeví inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému (ACEi nebo sartany), dlouho působící dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů a dlouho působící thiazidům podobná diuretika.
Otázkou je, jaké léky z těchto vybraných skupin vybrat. Jako první je třeba rozhodnout, zda pro léčbu zvolit ACEi nebo sartany. Ačkoliv obě skupiny léčiv snižují TK podobně, pro ACEi hovoří fakt, že mají na rozdíl od sartanů pozitivní vliv na zásadní KV endpointy. ACEi významně snižují riziko obecného úmrtí, KV úmrtí, CMP, nebo infarktu myokardu (IM). Sartany sice taktéž snižují riziko CMP, avšak riziko obecného a KV úmrtí mírně zvyšují a riziko IM zvyšují dokonce poměrně významně (viz graf). Pozitivní efekt ACEi je připisován zvyšujícím se hladinám bradykininu, které jejich užívání doprovázejí. Naopak u sartanů tento efekt není zdaleka tak výrazný. Fakt, že ACEi snižují mortalitu u hypertenzních pacientů, potvrdila i metaanalýza čítající téměř 160 000 pacientů. Snižování mortality při užívání ACEi potvrdily také studie ASCOT, ADVANCE nebo HYVET.
Dr. Martin H. Strauss z North York General Hospital v Torontu představil svou metaanalýzu, ve které se rovněž zabýval snižováním celkové mortality při užívání ACEi. Věnoval se čtyřem rizikovým skupinám pacientů. Byli to pacienti s diabetem, hypertenzí a pacienti s vysokým rizikem KV příhod, u kterých bylo nebo nebylo přítomno srdeční selhání. „Jako první se podívejte na množství pacientů sledovaných ve studii. Bylo jich přes 60 000. A jak můžete vidět, riziko úmrtí ze všech příčin se u těchto skupin snížilo o 9 až 11 % oproti placebu,“ uvedl Dr. Strauss. Naopak sartany v této studii snižování rizika mortality neprokázaly. Z tohoto důvodu se dnes například v Kanadě nedoporučuje podávat telmisartan v první linii léčby. ACEi se ukazují jako efektivnější než sartany také v sekundární prevenci po akutním IM. V období čtyř let po IM bylo u ACEi riziko úmrtí ze všech příčin sníženo téměř o 20 % oproti sartanům. Je třeba zmínit, že efekt ACEi lze doplnit podáváním diuretik. Dnes jsou preferována dlouho působící thiazidům podobná diuretika jako např. chlorthalidon nebo indapamid. Pokud se týká snižování TK, prevence srdečního selhání, CMP nebo snižování celkové mortality, je indapamid z takovýchto diuretik nejúčinnější.
Širší využití fixní trojkombinace v jedné tabletě
Obecný recept pro úspěch léčby spočívá v odpovídajícím léčebném postupu, adherenci pacienta a proaktivním přístupu lékaře. Velmi častým problémem je při snaze o kontrolu vysokého TK zpoždění s jeho diagnostikou a otálení se zahájením terapie. Je třeba si uvědomit, že pacienti i lékaři chtějí to samé, a to rychlou, co možná nejjednodušší kontrolu TK. Špatná adherence pacienta k léčbě jde často ruku v ruce s neaktivním přístupem lékaře. Řešením těchto problémů měla být fixní kombinace více léčivých látek v jedné tabletě. Ta se stává novým standardem v léčbě hypertenze. Fixní kombinace léčiv je bezpečnější a také lépe tolerovaná. Minimalizuje rovněž riziko selhání terapie. Pro pacienty je také mnohem jednodušší užívat denně pouze jednu tabletu namísto několika. A co je nejdůležitější, data z Portugalska z reálné klinické praxe dokazují, že užívání fixní kombinace léčiv funguje. V dnešní době již lze užívat i fixní trojkombinace léků. Ohledně jejich užívání existuje několik otázek, a to zejména proč je užívat, proč s jejich užíváním začínat dříve, jak je užívat, a jak často. Na otázku, proč užívat fixní trojkombinaci léčiv, odpovídá jednoduchá statistika, která ukazuje, že až u 50 % pacientů se i přes antihypertenzní terapii nedaří dosáhnout cílových hodnot TK. Důvodem, proč je monoterapie často nedostatečná, může být pouhá komplexnost a složitost mechanismů regulujících TK. Na hypertenzi se podílí tolik mechanismů, že pouhým blokováním reninu se často nic nevyřeší. Až 30 % pacientů léčených monoterapií nebo dvojkombinací léčiv nedosáhne na cílové hodnoty krevního tlaku, proto je nutno pomýšlet i na kombinaci více léčiv. Nová guidelines z roku 2018 doporučují zahajovat terapii kombinační léčbou. Silné doporučení se týká stadií 2 a 3. Silně je také doporučováno užívání fixních kombinací v jedné tabletě. Množství pacientů, kteří mohou profitovat z trojkombinační terapie, naznačila studie ASCOT-BPLA. Ta ukázala, že 61 % pacientů potřebovalo třetí lék do kombinace pro správnou kontrolu hypertenze. V Evropě je však v dnešní době trojkombinací léčeno jen něco přes 40 % pacientů, a kontrola TK je tak často nedostatečná.
Jaké vlastnosti by měly mít léky, které jsou v kombinační léčbě použity?
Léky použité v kombinacích by měly být využitelné v rozmanitých klinických stavech a měly by být efektivní v různých věkových skupinách. Je také vhodné, aby tyto léky byly dostupné ve dvoj- i trojkombinacích. Zásadní je, aby byly jejich účinky potvrzené daty z evidence based medicine (EBM). Jako vhodná kombinace se jeví kombinace perindopril, amlodipin a indapamid, jejichž účinnost v kombinacích potvrdilo hned několik klinických studií. Kombinaci perindoprilu a indapamidu podporují výsledky studií ADVANCE a HYVET. Účinnost dvojice perindopril a amlodipin je dokázána výsledky studie ASCOT a kombinace indapamid a amlodipin prokázala svou efektivitu ve studii EFFICIENT. Výsledky těchto studií nabízejí ideální kombinaci ACEi + blokátor kalciového kanálu + thiazidům podobné diuretikum. Pro výhodnost kombinace právě těchto tří účinných látek také hovoří jejich charakteristická farmakokinetika. Díky tomu, že každá látka dosahuje své maximální koncentrace v těle v jinou dobu, nedochází ke vzniku významné hypotenze. Studie ADVANCE ukázala, že k přerušení léčby z důvodu hypotenze došlo přibližně u 1 % pacientů. K závažné hypotenzi nebo závažné závrati došlo pouze u 0,1 resp. 0,08 % pacientů. „Řekl bych, že benefity této léčby zdaleka přesahují možnosti jejích nežádoucích účinků,“ doplnil na základě svých praktických zkušeností další z přednášejících, Krzysztof Narkiewicz z Kliniky hypertenze a diabetologie Lékařské univerzity v Gdaňsku.
Fixní trojkombinace antihypertenziv je klinicky potřebná. Je třeba dbát na to, aby k jejímu nasazování obecně docházelo dříve a častěji. Užívání fixní trojkombinace antihypertenziv je tak doporučen i v nejnovějších guidelines.
Portugalské zkušenosti s vedením antihypertenzní terapie fixní trojkombinací
Příklad, jak vést antihypertenzní terapii pomocí trojkombinace léčiv, představil prof. L. F. Martins z University Fernanda Pessoa v Portu, který má z Portugalska zkušenosti se zaváděním této terapie. KV onemocnění byla v této zemi příčinou více než třetiny všech úmrtí. Zajímavé je, že větší část úmrtí připadala na CMP než na IM, což je velice netypické. Do spojitosti s touto statistikou byla dána právě hypertenze, proto byl v Portugalsku zaveden komplexní program, který měl pomoci situaci řešit. Spočíval v zavedení osvětných programů, screeningů a léčebných programů. Po 10 letech této intenzivní snahy snížit TK populace v Portugalsku, byly na světě výsledky. Kontrola a léčba vysokého TK se stala mnohem účinnější, častější a efektivnější. Krevní tlak za 10 let v portugalské populaci poklesl téměř o 10 % a výskyt CMP o 48 %.
Na příkladu Portugalska se tedy ukázalo, že klíčem k dobrým výsledkům léčby je správný klinický přístup a pacientova adherence k léčbě. Studie PHYSA prokázala, že mnohem lepších výsledků v kontrole TK dosahovali pacienti léčení kombinační terapií. Tato kombinační terapie byla ve více než 60 % případů podávána ve fixní kombinaci. Pacienti léčení pouze jednou účinnou látkou často nedosahovali úspěšné kontroly TK. Proto se také v Portugalsku změnily v roce 2014 guidelines, které silně doporučují užívání kombinační terapie u středních a těžkých hypertenzí. Pro kombinační terapii jsou doporučovány fixní kombinace léčiv. Stejný trend potvrdily i guidelines ESC/ESH (Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro hypertenzi) z roku 2018, které pro zlepšení kontroly hypertenze doporučují užívání kombinační terapie již od začátku léčby pacienta. Léčba by měla obsahovat ACEi nebo sartan, blokátor kalciového kanálu a zváženo by mělo být použití thiazidového nebo thiazidům podobného diuretika. Upřednostňována by měla být volba fixních kombinací léků.
Mnoho studií prokázalo organoprotektivní působení trojkombinace perindopril + amlodipin + indapamid. Působí příznivě na srdce, mozek i cévy. Studie PROGRESS ukázala, že užitím této trojkombinace se snižuje riziko vzniku cerebrovaskulárních příhod o 48 %. Studie ADVANCE zaznamenala u stejné kombinace léků snížení relativního rizika KV mortality o 32 % a celkové mortality o 28 %. Několik studií čítajících přes 25 000 hypertenzních pacientů potvrdilo dobrý antihypertenzní efekt, výbornou toleranci a zlepšení adherence k léčbě při užívání fixní kombinace perindopril + amlodipin + indapamid. Tato fixní kombinace je schopna efektivně kontrolovat TK u pacientů, u kterých se to nepodařilo dřívější terapií bez ohledu na to, o jakou léčbu a jaký stupeň hypertenze se jednalo.
Účinnost trendu přechodu na kombinační terapii v kontrole TK demonstroval tedy dosti přesvědčivě příklad portugalské populace, kde docházelo k úpravě kontroly TK přímo úměrně se zaváděním kombinační terapie na úkor monoterapie. V Portugalsku, kde nyní preferují užívání fixních kombinací antihypertenziv, vzrostl za poslední dva roky prodej fixní trojkombinace antihypertenziv o 36,9 %. Od roku 2014 je jako fixní kombinace užívána zmíněná varianta perindopril + amlodipin + indapamid. Také díky úspěšné kontrole TK se Portugalsko zařadilo mezi země vyspělého světa s nejvyšším nárůstem očekávané délky života. Uvádí se, že v roce 2040 bude v první pětce zemí s nejdelší očekávanou délkou života. „Určitě existuje i spoustu jiných artiklů, které se na tomto úspěchu podílejí, ale pro mě je to jednoznačně úspěšné snížení kardiovaskulární mortality a zlepšená kontrola krevního tlaku,“ zakončil své vystoupení prof. Martins.
Tomáš Josefus