Rilmenidin v léčbě esenciální arteriální hypertenze

| | ,

Esenciální arteriální hypertenze je v populaci vysoce prevalentní onemocnění vyžadující efektivní farmakologickou léčbu. Vedle antihypertenziv první linie je možné terapeuticky využívat i jiná antihypertenziva, včetně centrálně působících. V předloženém textu jsou pojednány základní vlastnosti převážně imidazolinového agonisty, rilmenidinu, s dokumentací jeho klinické účinnosti a bezpečnosti a s jeho postavením v nabízené paletě antihypertenziv.

Mezi centrálně řízeným aktivovaným sympatickým nervo­vým systémem (SNS) a hypertenzí je patogeneticky i kli­nicky zřejmá úzká souvislost. Mimoto aktivace SNS je rov­něž významným faktorem pro rozvoj srdečního selhání a neméně důležitou roli sehrává např. i v patofyziologii metabolického syn­dromu. Obecněji řečeno, aktivace sympatiku, projevující se zvýše­ním srdeční frekvence a/nebo hladin katecholaminů v plazmě, me­zi jinými determinuje rozvoj hypertenze, a je tedy nazírána i jako vhodný cíl farmakologické léčby.

SNS úzce kooperuje i s jinými regulačními mechanizmy, včetně systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Odhaduje se, že až 30 % pacientů s esenciální arteriální hypertenzí má primární neu­rogenní stimul přispívající k jejich hypertenzi1.

Centrálně působící antihypertenziva (alfa-methyldopa, klonidin, guanfacin, guanabenz, moxonidin či rilmenidin) stimulují centrální vazomotorické presynapticky lokalizované α2 adrenergní receptory v nucleus tractus solitarii, v důsledku čehož klesá tonus sympatiku napříč kardiovaskulárním systémem. Kromě zmíněných adreno­ceptorů se zde uplatňuje rovněž zvýšená aktivita imidazolinových I1 receptorů. Důsledkem je pak pokles periferní vaskulární rezistence i systolického/diastolického krevního tlaku (TK). Navzdory vazodi­latačnímu účinku látek této třídy obvykle nedochází k rozvoji reflex­ní tachykardie, ba dokonce může být srdeční frekvence v průběhu léčby poněkud snížena. Srdeční výdej a průtok krve ledvinami ob­vykle zástupci centrálních antihypertenziv neovlivňují2. Současně však potlačují tvorbu a aktivitu plazmatického reninu a v některých případech mohou působit natrium retenčně2.

K farmakologii rilmenidinu

Rilmenidin společně s moxonidinem jsou spíše než agonisté α2 adrenergních receptorů souborně označovány jako agonisté imidazolinových receptorů s cílem odlišit jejich farmakologické účinky v rámci centrálně působících antihypertenziv.

Selektivní vazba rilmenidinu na I1 imidazolinové receptory v la­terálním retikulárním jádru mozkového kmene vede ke snížení systémového tonu sympatiku. Zdá se, že rilmenidin uplatňuje svůj antihypertenzní účinek především prostřednictvím snížení celko­vé periferní rezistence zprostředkované snížením aktivity sympa­tiku. Sympatoinhibice na úrovni ledvin a přímý účinek prostřed­nictvím selektivní vazby na renální receptory I1 nicméně vedou k inhibici antiportu Na+/H+ v proximálním tubulu. Renální účinky rilmenidinu tak vedou ke snížení retence sodíku a vody, což přispí­vá k setrvalé kontrole TK3. Rilmenidin kromě uvedeného nepatrně zvyšuje tonus parasympatiku, což může být příčinou i vysvětlením jeho schopnosti nezvyšovat srdeční frekvenci při snižování TK4.

Stran farmakokinetických vlastností rilmenidinu lze říci, že se výrazně odlišuje od mechanizmu účinku blízkého moxonidinu. Po perorálním podání se vstřebává prakticky ze 100 % (vs. 80–90 % u moxonidinu) s dosažením maximální plazmatické koncentrace (Tmax) za 1,7 h (vs. 0,5–3,0 h). Obě látky se vážou jen nepatrně na bíl­koviny plazmy (10–11 % vs. 5,8–7,9 %), avšak výrazně se liší hodno­tami svých distribučních objemů (Vd) – 315–325 vs. 3,0 l/kg. Rilme­nidin má rovněž výrazně delší biologický poločas, a sice 8,5 h vs. 2–3 h. Prakticky shodně jsou pak vylučovány ledvinami – 52–93 % vs. 50–75 %, přičemž pouze rilmenidin je dialyzovatelný2.

Klinické zkušenosti

Četné studie prokázaly, že perorálně podávaný rilmenidin (1–2 mg/ den) samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, je účinný a dobře snášen při léčbě mírné až středně těžké hypertenze. Zdá se, že nejpříznivější poměr účinnosti ke snášenlivosti poskytuje denní dávka 1 mg3.

Versus placebo

V rámci multicentrické klinické studie byla zjišťována účinnost ril­menidinu oproti placebu u 126 osob s mírnou nebo středně těžkou hypertenzí. Snížení krevního tlaku rilmenidinem bylo při hodnoce­ní ve 4. týdnu léčby signifikantní v obou skupinách hypertoniků. Cí­lové hodnoty TK pod 160/90 mm Hg bylo dosaženo u 61 % nemoc­ných, v podskupině nemocných s mírnou hypertenzí u 84 %5.

Versus diuretika

Ve studii zahrnující 244 pacientů s mírnou až střední hypertenzí byl rilmenidin srovnáván s hydrochlorothiazidem po dobu 8 týdnů. Obě antihypertenziva byla srovnatelně účinná s dosažením cílové hodnoty diastolického tlaku do 90 mm Hg u 57 % subjektů6. Uvedené výsledky byly následně potvrzeny i v další studii čítající 88 seniorů11.

Versus betablokátory

Rilmenidin v denní dávce 1–2 mg byl srovnáván s atenololem 50 až 100 mg/den u 90 hypertoniků s mírnou až středně těžkou hyper­tenzí. TK s hodnotou do 160/90 mm Hg bylo po 12 týdnech dosa­ženo u 64 % nemocných léčených rilmenidinem a 63 % při volbě atenololu. Poněkud méně pacientů v rilmenidinovém rameni stu­die vyžadovalo přidání dalšího antihypertenziva (12 % vs. 16 %) z důvodu nedostatečné kontroly TK8.

Versus blokátory vápníkových kanálů

Rilmenidin v dávce 1–2 mg/den byl porovnáván oproti nifedipi­nu (40 mg/den) a amlodipinu (5–10 mg/den) ve dvou klinických studiích, přičemž mezi léčenými skupinami nebyl zaznamenán významný rozdíl stran dosažení adekvátní kontroly TK. V prvním srovnání (n = 56) po roce léčby došlo k poklesu dTK u rilmenidinu ze 102,7 ± 4,6 na 88,5 ± 7,1 mm Hg, u nifedipinu ze 102,7 ± 5,1 na 85,6 ± 7,9 mm Hg8. Ve druhém srovnání zahrnujícím 4měsíční sle­dování klesla průměrná hodnota TK ze 152/99 na 138/85 mm Hg u rilmenidinu, respektive ze 154,1/98,5 na 136,5/84,1 mm Hg u amlodipinu3.

Versus inhibitory RAAS

V rámci 8týdenní léčby byl rilmenidin (1–2 mg/den) srovnáván s kaptoprilem (50–100 mg/den) u 51 mírných až středně těžkých hypertoniků. Snížení TK bylo v obou skupinách klinicky význam­né, avšak bez jakkoliv významného rozdílu v účinnosti mezi obě­ma přístupy. Poklesu dTK pod 90 mm Hg bylo dosaženo u 79 % pacientů ve skupině s rilmenidinem10. Analogických závěrů bylo dosaženo i v jiné, avšak obdobně uspořádané 6měsíční studii3.

Bezpečnostní aspekty

Rilmenidin je oproti čistým agonistům α2 adrenoceptorů výrazně lépe snášen (zejména méně sedace či sucha v ústech), což je dáno jeho výše popsaným agonistickým ovlivněním imidazolinových I1 receptorů. Veskrze příznivý bezpečnostní profil je přitom proka­zováni při dlouhodobé léčbě, o čemž svědčí nízký počet ukončení léčby pro nežádoucí příhody11. Významné je pozorování absence rebound fenoménu při náhlém vysazení léčby. Oproti čistým α2 agonistům je nespornou výhodou rilmenidinu absence retence natria (viz výše) či reflexní tachykardie pro již uvedený parasympa­tomimetický účinek3. Oproti mnohým antihypertenzivům je pak benefitem i jeho metabolicky neutrální profil prokazovaný u hy­pertoniků s komorbidním diabetes mellitus či dyslipidemií3. Ně­které práce nasvědčují i možnému nefroprotektivnímu účinku či zlepšení inzulinorezistence3.

Rilmenidin mezi ostatními antihypertenzivy

Centrálně působící antihypertenziva byla v minulosti široce vyu­žívána jako základ efektivně vedené antihypertenzní léčby. Dnes jsou tyto látky v léčbě voleny výrazně méně často, zejména z dů­vodu dostupnosti méně robustních studií prokazujících jejich účinnost ve srovnání s antihypertenzivy první linie a/nebo horší­ho bezpečnostního profilu. Dnes jsou v souladu s doporučením ESC/ESH i České společnosti pro hypertenzi primárně vyhraze­na pro doplňkovou léčbu v případech farmakorezistentní hyper­tenze, kde ostatní možnosti léčby selhaly12,13. Rilmenidin lze v ta­kovém případě podávat v léčbě esenciální arteriální hypertenze v doporučené denní dávce 1–2 mg. Kontraindikací je kromě zná­mé přecitlivělosti na kteroukoliv z obsažených látek přípravku pouze těžká deprese a těžké selhání ledvin (eGFR < 15 ml/min) či kombinace se sultopridem, v ČR neregistrovaným.

Literatura 1–13 na vyžádání v redakci.

doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Předchozí

Nimesulid jinak, než ho známe

Spironolakton v léčbě hypertenze

Další