Neuromuskulární poruchy, které se v novorozeneckém období projevují hypotonií a slabostí, mohou být způsobeny řadou stavů, které postihují centrální nervový systém, periferní nervový systém nebo kosterní svalstvo. Spinální svalová atrofie (SMA) je charakterizována degenerací motoneuronů předních rohů míšních a motorických jader v dolním mozkovém kmeni, což vede k progresivní svalové slabosti a atrofii. Léčba SMA až donedávna byla výhradně podpůrná a symptomatická, avšak nyní máme k dispozici nové chorobu modifikující přístupy s nusinersenem či risdiplamanem, a dokonce i genovou léčbu reprezentovanou onasemnogenem abeparvovekem.
SMA je autozomálně recesivní onemocnění charakterizované mutacemi na dlouhém raménku 5. chromozomu (5q). Jeho různé formy jsou způsobeny bialelickými delecemi nebo mutacemi v genu SMN1 na chromozomu 5q13.2, což vede k deficitu proteinu SMN1 (survival motor neuron 1). Nejčastější mutací SMN1 je delece exonu 7. Přibližně 94 % pacientů s klinicky typickou formou SMA nese homozygotní delece exonu 7. Zdá se, že protein SMN hraje roli v syntéze mRNA v motorických neuronech a může také inhibovat jejich apoptózu. Na výsledném fenotypu nemoci výrazně participuje též gen SMN2, jenž je se SMN1 totožný z více než 99 %.
Charakteristika použité genové terapie
Genová terapie pojednává o zavedení exogenního genu nebo genů do jednoho či více autologních nebo alogenních typů buněk. Nový gen je někdy označován jako transgen. Genová terapie může být použita z mnoha důvodů (např. k dodání chybějícího genu, k obejití role chybějícího genu apod.). Aktuálně je tento způsob léčby již v klinickém použití u řady vzácnějších onemocnění, nově též v léčbě SMA.
Onasemnogen abeparvovek sestává z virového vektoru, kterým je nereplikující se rekombinantní adenoasociovaný virus sérotypu 9 (AAV9), jenž obsahuje cDNA lidského genu SMN pod kontrolou hybridového promotoru tvořeného cytomegalovirovým enhancerem a kuřecím β-aktinovým promotorem. Je produkován v kultuře lidských embryonálních buněk ledvin prostřednictvím rekombinantní DNA technologie.
Na českém trhu je onasemnogen abeparvovek dostupný jako infuzní čirý až lehce neprůhledný bezbarvý až slabě bílý roztok, přičemž každý 1 ml obsahuje 2 × 1013 genomů vektoru (vg).
Farmakologické vlastnosti
Farmakodynamické vlastnosti
Gen SMN1 přítomný v onasemnogenu abeparvoveku má setrvávat jako DNA epizom v jádru transdukovaných buněk a očekává se, že bude dlouhodobě a stabilně exprimován v postmitotických buňkách. Exprese transgenu je určována konstitutivním promotorem (cytomegalovir podpořený kuřecí β-aktinový hybrid), který umožňuje kontinuální a setrvalou expresi SMN proteinu.
Farmakokinetické vlastnosti
Biologická distribuce ukazuje generalizovanou expresi SMN ve spinálních motorických neuronech, nervových a gliových buňkách mozku, v srdci, játrech, kosterních svalech a dalších hodnocených tkáních.
Onasemnogen abeparvovek byl po infuzi detekovatelný ve vzorcích exkretů. Jeho clearance byla primárně realizována prostřednictvím stolice a většina látky byla eliminována během 30 dnů po podání.
Indikační kritéria
Onasemnogen abepravovek je v zemích EU schválen k léčbě nemocných s 5q spinální muskulární atrofií (SMA) s bialelickou mutací genu SMN1 a klinicky stanovenou SMA 1. typu nebo nemocných s 5q SMA s bialelickou mutací genu SMN1 a až třemi kopiemi genu SMN2.
Dávkování a způsob podání
Onasemnogen abeparvovek se podává formou jednorázové intravenózní infuze. Podává se stříkačkovou pumpou jako jedna intravenózní pomalá infuze po dobu přibližně 60 minut.
Před podáním onasemnogenu abeparvoveku je nutné provést základní laboratorní vyšetření (vyšetření přítomnosti protilátky proti AAV9, parametrů činnosti jater (ALT, AST, bilirubin), kreatinin, krevní obraz, troponin I). Nemocným je podána dávka v nominální výši 1,1 × 1014 vg/kg onasemnogenu abeparvoveku, přičemž celkový objem je dán tělesnou hmotností pacienta (viz SPC Zolgensma).
K eliminaci možného zvýšení hladiny aminotransferáz je třeba před infuzí onasemnogenu abeparvoveku a po ní podat všem nemocným systémově kortikosteroidy (prednisolon perorálně v dávce 1 mg/kg/den, nebo ekvivalentní dávku, pokud je podán jiný kortikosteroid). Jaterní funkce je třeba následně sledovat nejméně 3 měsíce po podané léčbě. Nemocným před léčbou je doporučována sezónní profylaxe RSV.
Kontraindikace
Jedinou kontraindikací užití daného léčivého přípravku je známá přecitlivělost na kteroukoliv z jeho obsažených komponent. Pacientům léčeným kortikosteroidy v dávce způsobující imunosupresi (tj. ≥ 2 týdny dávky 20 mg nebo 2 mg/kg tělesné hmotnosti prednisolonu denně, nebo jeho ekvivalent) nemají být podávány některé živé vakcíny, například MMR či varicella.
Klinické zkušenosti
Onasemnogen abeparvovek byl prvně schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) již v roce 2019 (v zemích EU roku 2020) pro léčbu dětí mladších dvou let se SMA, které mají bialelické mutace v SMN1. Platí, že s léčbou pacientů ve věku dvou let a starších nebo s tělesnou hmotností nad 13,5 kg jsou jen omezené zkušenosti. Bezpečnost a účinnost onasemnogenu abeparvoveku u těchto pacientů nebyla dosud stanovena.
Onasemnogen abeparvovek (dříve označovaný též jako AVXS-101) byl testován v otevřené studii na 15 kojencích (věkové rozmezí 1–8 měsíců) se SMA, kteří měli homozygotní SMN1 delece exonu 7. Pacienti byli přiřazeni k jednorázové intravenózní aplikaci onasemnogenu abeparvoveku ve vysoké dávce (n = 12) nebo nízké dávce (n = 3). Ve věku 20 měsíců bylo všech 15 pacientů naživu a nevyžadovali trvalou mechanickou ventilaci, zatímco míra přežití bez trvalé ventilace v historické kontrolní skupině byla pouze 8 %. Pacienti v kohortě s vysokou dávkou vykazovali oproti výchozí hodnotě zvýšení motorických funkcí ve srovnání s poklesem u historických kontrol. Na rozdíl od historických kontrol dosáhla řada léčených kojenců motorického zlepšení včetně sezení bez pomoci (n = 11), převalování (n = 9) a samostatné chůze (n = 2). V rozšířené studii 13 pacientů s přibližně pětiletým sledováním od podání dávky si všech 10 pacientů ve skupině s vysokou dávkou udrželo dříve získané pokroky bez potřeby trvalé ventilace, zatímco dva pacienti dosáhli dalšího pokroku ve stoje s pomocí.
Další důkazy o účinnosti pocházejí z výsledků otevřených studií STR1VE-US a STR1VE-EU. Ve studii STR1VE-US se léčilo 22 pacientů se SMA s infantilním nástupem (průměrný věk při zařazení 3,7 měsíce), kteří byli schopni přijímat stravu ústy a kteří při zařazení nevyžadovali neinvazivní ventilační podporu; STR1VE-EU zahrnovala 32 dětí s infantilním začátkem SMA (průměrný věk při zařazení 4,1 měsíce). Ve věku 14 měsíců dosáhlo přežití bez nutnosti trvalé ventilace 20 pacientů (91 %; 95% CI: 79–100) ve STR1VE-US a 31 pacientů (97,5 %; 95% CI: 91–100) ve STR1VE-EU, ve srovnání se 6 z 23 (26 %; 95% CI: 8–44) u neléčených historických kontrol. Při kontrole ve věku 18 měsíců dosáhlo schopnosti sedět bez opory 13 pacientů (59 %; 97,5% CI: 36–100) ve STR1VE-US a 14 pacientů (44 %; 97,5% CI: 26–100) ve STR1VE-EU ve srovnání s 0 z 23 neléčených historických kontrol.
Bezpečnost a snášenlivost
Bezpečnost onasemnogenu abeparvoveku byla hodnocena v 5 otevřených klinických studiích u 99 pacientů, kteří dostávali onasemnogen abeparvovek v doporučené dávce (1,1 × 1014 vg/kg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky po podání byly zvýšení hladin jaterních enzymů (24,2 %), hepatotoxicita (9,1 %), zvracení (8,1 %), trombocytopenie (6,1 %), zvýšená hladina troponinu (5,1 %) a pyrexie (5,1 %). Lékové interakce nejsou známy.
doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha