Z pohledu nových možností farmakoterapie je dnešní diabetologie určitě velmi dynamickým oborem vnitřního lékařství a přináší mnohé novinky v léčbě, které se objevily v několika posledních létech. Diagnóza diabetes mellitus ve skutečnosti zahrnuje seznam odlišných nemocí, které charakterizuje přítomnost hyperglykemie. Nejvíce pacientů žije s diagnózou diabetes mellitus 2. typu (DM2T), který je stále jednou z hlavních příčin morbidity a mortality v hospodářsky rozvinutých zemích.
DM2T je komplexní onemocnění s progresivním průběhem, které charakterizuje inzulinová rezistence a progresivní pokles funkce B buněk, což s následnými patofyziologickými změnami podporuje vývoj metabolických a kardiovaskulárních (KV) komplikací.
Odborná doporučení i v současné době podporují zahájení léčby úpravou životosprávy a monoterapií metforminem, při zhoršení kompenzace je třeba již přistoupit ke kombinaci s dalšími perorálními antidiabetiky (PAD) s nebo bez injekční léčby, jako je inzulin nebo agonisté GLP-1 receptorů (GLP-1RA).
Dominující změnou od roku 2018 je v doporučeních nadnárodních společností a také České diabetologické společnosti pro léčbu DM2T rozdělení algoritmu léčby podle přítomnosti aterosklerotického KV onemocnění nebo chronického onemocnění ledvin. Pokud pacient potřebuje intenzivnější kontrolu glykemie injekční léčbou, pak se dává přednost podání některého analoga GLP-1R právě s ohledem na jejich KV benefit.
Bazální inzulinová analoga druhé generace
Nejčastější indikací k léčbě diabetiků 2. typu inzulinem byla neuspokojivá kompenzace diabetu při léčbě kombinací perorálních antidiabetik. V praxi bývá injekční léčba bazálním inzulinem často zahájena jako tzv. poslední krok v historii léčby DM2T, obvykle roky po selhání jednoho či více neinjekčních antidiabetik. Snahou čelit této klinické inerci byla data a doporučení pro časné zahájení léčby bazálním inzulinem.
Hlavní bariéry zahájení léčby inzulinem u DM2T byly obavy z aplikace inzulinu samotné, složité injekční techniky aplikace, vzestupu tělesné hmotnosti, obavy z hypoglykemie a z nutnosti častějšího selfmonitoringu glukometrem.
Ale zavedení bazálních inzulinových analog druhé generace, jako jsou inzulin degludek a glargin, léčbu přivedlo k vyšší kvalitě, neboť tyto inzuliny mají mnohem delší biologický poločas, prakticky bezvrcholový průběh a jejich sérové koncentrace jsou stabilní, léčba je predikovatelnější, bezpečnější, s nízkým rizikem hypoglykemie a je jednodušší – aplikace 1× denně, titrace na základě ranní glykemie nalačno.
Nástup SGLT2i, inhibitorů DPP-4 a agonistů GLP-1R
Po letech, kdy inzulinoterapie byla synonymem intenzifikace léčby a její výše uvedené limitace oddalovaly její zahájení či další intenzifikaci, byla do léčby DM2T zavedena řada nových přípravků, které přinesly další alternativu pro oddálení zahájení léčby bazálním inzulinem, ale i její intenzifikaci. Patří sem inhibitory kotransportéru 2 pro sodík a glukózu (SGLT2i), inhibitory DPP-4 (gliptiny) a agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA).
Používání agonistů GLP-1R
Agonisté GLP-1R upravují poruchu přítomnou v patofyziologii DM2T, tedy nedostatečný inkretinový efekt, jejich glukózo-dependentní stimulace sekrece inzulinu po perorálním podání sacharidů významně ovlivňuje postprandiální glykemii, dochází ke snížení nepřiměřeně vysoké sekrece glukagonu podle koncentrace glukózy a k dalšímu obnovení efektu GLP-1, jako je zpomalené vyprazdňování žaludku, omezení pocitu hladu a snížení příjmu energie, neboť GLP-1 působí jako fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy.
Léčbu GLP-1R agonisty používáme déle než 10 let. Proto, že se od sebe liší svými farmakokinetickými vlastnostmi, je k jejich bližší identifikaci používáno rozdělení na skupinu krátkodobě působících, které působí krátce trvající aktivaci receptoru (exenatid podaný 2× denně nebo lixisenatid 1× denně, jenž ale již byl stažen z českého trhu), a pak dlouhodobě působící, které vedou ke kontinuální aktivaci receptoru GLP-1, tj. 1× denně subkutánně aplikovaný liraglutid, 1× týdně subkutánně aplikovaný dulaglutid, exenatid a semaglutid a nejnověji v roce 2021 uvedený do praxe první perorální agonista GLP-1R – semaglutid podávaný 1× denně per os.
Intenzifikace léčby pomocí kombinace bazální inzulin plus agonista GLP-1
Pokud po zahájení léčby bazálním inzulinovým analogem po nastavení jeho adekvátní dávky je dosaženo cílové glykemie nalačno, ale úroveň dlouhodobé kompenzace vyjádřená hodnotou HbA1c není optimální, pak je třeba učinit rozhodnutí, jakou cestou intenzifikovat léčbu. Rozhodnutí k léčbě kombinací bazálním inzulinem a jeho intenzifikace agonistou GLP-1R má svůj podklad v ovlivnění patofyziologie, a to ovlivnit tvorbu glukózy v játrech bazálním inzulinem a zvýšit sekreci endogenního inzulinu. Takže bazální inzulin potlačuje nedostatečně suprimovanou jaterní glukoneogenezi, inhibuje glykogenolýzu v játrech během noci, a vede tak dominantně k ovlivnění glykemie nalačno, agonista GLP-1R napravuje nedostatečný inkretinový efekt, tedy glukózo-dependentní stimuluje sekreci inzulinu po perorálním příjmu sacharidů, proto významněji ovlivňuje postprandiální glykemii. Zejména při podávání v časných fázích diabetu mají jak bazální inzulin, tak agonista GLP-1R potenciál k obnovení a zvýšení endogenní sekrece inzulinu. Současně se potencují pozitivní vlastnosti obou léků a redukují negativa, agonista GLP-1R neutralizuje dopad inzulinu na tělesnou hmotnost a riziko vzniku hypoglykemie, dochází jeho působením ke snížení nepřiměřeně vysoké sekrece glukagonu podle koncentrace glukózy a uchování efektu GLP-1R, jako je zpomalené vyprazdňování žaludku, omezení pocitu hladu, a tedy snížení příjmu energie. Možné vedlejší účinky této léčby, jako je nejčastěji nauzea, která je způsobena právě ovlivněním vyprazdňování žaludku, lze příznivě ovlivnit postupnou titrací dávek agonisty GLP-1R, jak je to doporučeno u jednotlivých preparátů, například úpravou dávky v měsíčních intervalech. U naprosté většiny pacientů lze tak předejít ukončení této léčby, neboť nauzea v čase má snižující se intenzitu.
Dávkování a dostupnost fixní kombinace
V současné době má tato kombinační injekční léčba možnost využití v kombinaci jednak podání 1× denně s. c. bazální inzulin a dlouhodobě působící agonista GLP-1R podaný ve frekvenci, která je určena jednotlivým lékům z této skupiny, tedy 1× denně s. c. či p. o. nebo 1× týdně s. c. Podle současných indikačních omezení je možno postupovat intenzifikací dosavadní léčby bazálním inzulinem dosud podávaným v dávce minimálně 20 U/den při současné léčbě metforminem.
V současné době je ale také výhoda v dostupnosti fixní kombinace. Možnost aplikace obou antidiabetik pomocí jednoho aplikátoru má dopad na adherenci pacientů k farmakoterapii. Je prokázáno, že podání jedné tablety denně, stejně jako podání subkutánní aplikace je spojeno s vyšší adherencí, než je tomu v případě podání dvou či více dávek, přičemž platí nepřímá úměra mezi počtem denních dávek a adherencí, jak ukazují data z řady retrospektivních studií u velkého počtu pacientů s DM2T.
Fixní kombinace těchto léčiv v jednom roztoku, tedy v jednom peru, umožňuje simultánní aplikaci. V současné době máme k dispozici dvě fixní kombinace: glargin/lixisenatid 100 U/33 μg, respektive 100 U/55 μg a degludek/liraglutid 100/3,6 mg.
Závěr
Jak již bylo uvedeno, současná doporučení odborných společností akcentují léčbu zaměřenou na snížení KV rizika pacientů s DM2T. Ve fixní kombinaci obsažený liraglutid má prokázaný protektivní efekt na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu a příznivé ovlivnění albuminurie u osob s DM2T, inzulin degludek pak ve velké kardiovaskulární studii prokázal KV bezpečnost.
Také pro další dlouhodobě působící agonisty GLP-1R jsou k dispozici data, která demonstrují jejich superioritu ve snížení kardiovaskulárních komplikací, které byly primárním cílovým parametrem obvykle sledovaným ve studiích u široké populace pacientů jak s prokázanými KV onemocněními (např. ve studii se semaglutidem), tak u těch, kteří dosud diagnózy neměli stanovené, ale byli v KV riziku (ve studii s dulaglutidem).
Jak fixní kombinace bazálního inzulinu s agonistou GLP-1 receptoru, tak jejich volná kombinace představují léčbu s významnou účinností pro diabetiky 2. typu spojenou s bezpečností a s příznivým ovlivněním hmotnosti a také jednoduchostí při podávání v jedné aplikaci denně, ale podle zkušeností autorky z denní praxe je i léčba s aplikací 1× denně bazální inzulin a 1× denně či týdně podaným agonistou GLP-1R pacienty velmi dobře přijímána a vyznačuje se velmi dobrou adherencí a dlouhodobým účinkem, je-li podána včas.
Literatura u autorky.
MUDr. Eva Račická
Diabetologická a interní ambulance, Ostrava