V léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) bylo od 80. let dosaženo několika zlomových momentů, které vedly k významnému zlepšení prognózy HIV pozitivních pacientů a v současné době otevírají diskuzi o některých základních principech kombinované antiretrovirové terapie. Umožňují tak změnu náhledu na dlouhodobé cíle léčby HIV.
První účinný lék – zidovudin – ze skupiny inhibitorů reverzní transkriptázy pochází až z roku 1987. V té době se nejednalo o účinnou léčbu tak, jak ji vnímáme dnes, protože zidovudin pouze zpomaloval progresi infekce HIV do stadia AIDS o 6–18 měsíců. V 90. letech pak nastal zásadní pokrok: nové léky proti HIV ztratily mnoho z toxicity spojené s užíváním nejstarších účinných látek a zejména díky nástupu proteázových inhibitorů se objevila možnost kombinovat léky s různým účinkem. Cílem léčby se nově stává místo relativně krátkého prodloužení dožití nedetekovatelná hladina HIV RNA v krvi a maximální zachování imunitních funkcí.
Byl tak formulován princip kombinované retrovirové terapie (cART), kterým je užití tří různých léků účinných proti HIV s alespoň dvěma různými molekulárními mechanizmy účinku. Typicky se dodnes jedná o užití 2 molekul inhibitorů reverzní transkriptázy (tzv. páteř) doplněných o třetí látku.
Z infekce HIV se tak během 90. let stalo chronické onemocnění s relativně dobrou, zhruba dvacetiletou prognózou dožití. Vysoká účinnost cART byla jednoznačně prokázána.
Princip cART dodnes představuje základní dogma léčby HIV, jakkoli se během času měnily preferované kombinace léků užívaných v rámci cART. Problematika léčby HIV se od této doby posouvá více od léčby infekčních a nádorových komplikací k řešení chronických stavů spojených s léčbou a se stárnutím. Zde je nutné konstatovat, že pokrok léčby HIV v západním/rozvinutém světě neměl v téže době zásadní dopad na epidemii HIV v rozvojových zemích (a tedy na globální pandemii jako takovou). Důvody pro tento jev byly nejen finanční a ekonomické, ale často také organizační, nebo dokonce politické.
Zásadní změny přineslo zlepšení kvality léčby i života s infekcí HIV v oblasti vnímání stigmatizace rizikových populací a v oblasti přístupu k pacientům s HIV vyžadujícím péči nesouvisející s jejich základní diagnózou.
Studie START
Historicky bylo zahájení léčby HIV jednoznačně doporučováno jen těhotným, pacientům s koinfekcemi virů chronických hepatitid a pacientům v pásmu významné imunokompromise (s poruchou funkce protinádorových imunitních funkcí nebo ve stadiu AIDS).
Vhodný moment zahájení cART byl do této doby totiž vnímán jako stav, kdy přínos léčby HIV jednoznačně převýší toxicitu vlastního léčebného režimu.
Rok 2015 přinesl výsledky studie START, jejíž závěry zásadním způsobem upřesnily a v mnoha bodech změnily náhled na důležité momenty v léčbě HIV.
Včas léčená infekce HIV v současnosti přináší srovnatelnou délku dožití s HIV negativní populací: s léčbou se začíná co nejdříve u každého HIV pozitivního bez ohledu na stadium onemocnění s tím, že prognóza včas léčených je dnes de facto určena hlavně jejich kardiovaskulárním zdravím.
Infekce HIV není kontraindikací transplantační nebo onkologické léčby a diagnóza HIV není dostatečným důvodem pro omezení léčby na neintenzivní nebo paliativní postupy.
Populace HIV pozitivních v rozvinutých zemích stárne a charakter léčby se postupně stává geriatrickým. Dá se tak říci, že hlavním cílem současné léčby HIV je dožití pacientů překračující 80. rok věku v dobrém celkovém zdraví.
Rok 2022 přináší pro léčbu HIV v naší zemi málo faktických novinek, ale zcela jistě jej zatím definuje několik výzev.
Dvojkombinační, duální nebo také dvousložková léčba
Tradiční cART je definována jako trojkombinační léčba. Zejména proto v minulosti rozhodnutí o léčbě dvojkombinací patřilo do alternativních strategií, nejčastěji na podkladě nemožnosti sestavit cART tvořenou třemi různými léky. V souvislosti s vývojem účinnějších léků během let vznikaly ale i studie hodnotící možnou účinnost dvojkombinační léčby. Na rozdíl od neúspěšných pokusů s monoterapií byla u vybraných skupin pacientů prokázána účinnost některých režimů duální léčby srovnatelná s klasickou (trojkombinanční) cART. Zejména vyšší účinnost nové generace PI a kovalentní charakter vazby dolutegraviru (INSTI) v místě účinku na HIV položily základ pro úvahy k širšímu využití duální léčby. Základním východiskem, kterým je obhajována duální terapie mladých pacientů, je významné snížení kumulativní zátěže léky během mnoha plánovaných dekád léčby. Dalším momentem pro širší roli dvojkombinační léčby je stárnutí dlouhodobě úspěšně léčených HIV pozitivních a s ním související polypragmazie v této populaci. Zde již existuje ověřený předpoklad dlouhodobé dobré spolupráce při léčbě HIV a hlavním přínosem duální léčby pro pacienta je omezení nežádoucích účinků a interakcí s ostatní chronickou medikací. Podle současných evropských doporučených postupů tak lze užít kombinaci dolutegraviru a lamivudinu k zahájení léčby u dosud neléčených HIV pozitivních za předpokladu, že nemají chronickou VHB, jejich virová nálož HIV je nižší než 500 000 kopií/ml a počet CD4 zachovaný nad hodnotou 200 buněk/mm3. U již úspěšně léčených pacientů je také možný přechod na tento léčebný režim, kde tak doplňuje starší kombinace lamivudinu s boostovanými proteázovými inhibitory (darunavir) či kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem.
Prokázaná účinnost duální perorální léčby otevírá dveře léčbě depotními preparáty, která je v tento moment zcela založena na dvojkombinacích a podle současných evropských doporučených postupů obsahuje pouze jedinou možnost, kterou je intramuskulární podávání kombinace kabotegraviru a rilpivirinu v dvouměsíčních intervalech. Ačkoli je tento formát léčby nadšeně očekáván velkou skupinou našich pacientů, není tento režim v době psaní tohoto textu v ČR dostupný a jeho širší implementace může v budoucnu narazit na personální limity, protože až ztrojnásobí počet návštěv HIV pozitivních v dispenzarizujících centrech.
Narůstající proporce heterosexuálních přenosů HIV v ČR
Od roku 2016 došlo k poklesu nových záchytů HIV ve skupině homo-/bisexuálních přenosů pod 150 případů ročně (137 za rok 2021). Současně ve stejném období poprvé překročil počet nových záchytů ve skupině heterosexuálních přenosů roční počet 50 případů (66 za rok 2021). Proporce heterosexuálních přenosů tak za loňský rok činí 28,3 %. Nutno ovšem poznamenat, že statistika za rok 2021 kromě kategorií sexuálního a parenterálního přenosu zahrnuje také 20 případů v kategorii neobjasněných přenosů. V posledních 3 letech nicméně jednoznačně dochází k nárůstu počtu nově diagnostikovaných žen (32 za rok 2021) a věku nových záchytů (38,8 roku u mužů a 41,3 roku u žen za rok 2021).
Obecnou zranitelnost české heterosexuální populace vůči rozšíření HIV je obtížné kvantifikovat, ale jisté je, že např. oproti skandinávským zemím s roční spotřebou 34 kondomů na hlavu imponuje česká roční spotřeba 2 kondomů na hlavu neadekvátně. Stejně tak preventivní programy týkající se HIV nejsou tradičně zaměřeny tímto směrem.
Je proto možné, že se ČR přiblížila momentu, který byl před 10–15 lety hojně popisován v západoevropských zemích, kde došlo k vyrovnání četnosti modu heterosexuálních a homo-/bisexuálních přenosů a téměř generačnímu posunu nově diagnostikovaných heterosexuálů do starších věkových skupin, kde většinou nejohroženější skupinu tvořili rozvedení lidé ve vyšším středním věku.
Dispenzární péče o uprchlíky z Ukrajiny
Ukrajinská populace již v předválečné době tvořila 28 % HIV pozitivních cizinců-rezidentů v ČR. Přes počáteční obavy zatím vídáme zejména pacienty úspěšně léčené moderními kombinačními režimy, tedy pacienty bez přerušené léčby, bez komplikací infekce HIV a s nedetekovatelnou hodnotou virové nálože HIV. Tito pacienti ale veskrze popisují rozsah dispenzární péče, která je proti našemu systému minimalistická: velká část jich sice dostává léky, ale kontroly u lékaře absolvují jedenkrát ročně nebo méně často a většinou není k dispozici výsledek vyšetření rezistence HIV z doby před zahájením léčby. Změny léčebných kombinací budou u této skupiny pacientů vždy zatíženy větší mírou nejistoty ve smyslu možného selhání léčby.
Do českého systému se HIV pozitivní uprchlíci zatím hlásí zejména a teprve, když jim dochází zásoby léků nebo v jiných neodkladných situacích.
Vzhledem k vysoké prevalenci HIV v ukrajinské populaci, kde na rozdíl od ČR převažuje heterosexuální a parenterální modus přenosu nákazy, lze očekávat významné zatížení českého systému ambulantní péče o HIV pozitivní. Podle surveillance mezinárodních organizací (ECDC, WHO; 2021) je HIV pozitivních cca 1 % ukrajinských občanů ve skupině 15–49 let. Z odhadovaného počtu všech osob žijících s HIV na Ukrajině (210–330 tisíc) je léčených 130 724 jedinců, kteří tak tvoří 77 % diagnostikovaných. Vzhledem k převažujícím ženám a dětem ve složení uprchlíků v ČR tak musíme očekávat a zvládnout zvýšení nejen objemových, ale i některých specifických nároků na péči.
Bude se sice nepřekvapivě jednat zejména o gynekologicko-porodnickou a pediatrickou péči, ale zvýšenou zátěž pocítí možná také pracoviště poskytující substituční léčbu drogově závislých.
Ačkoliv v době psaní tohoto textu nebyla dostupná oficiální data, je jisté, že dojde mimo jiné k výraznému navýšení pediatrických pacientů léčených s HIV.
Jedním z pozitivních důsledků této situace by mohlo být získání úhrad pro pediatrické lékové formy moderních preparátů, které jsou nyní pro extrémně nízký počet českých HIV pozitivních dětí v našem systému de facto nedostupné.
Výpadky léků a jejich dopady na péči o HIV pozitivní
Koncem podzimu 2021 došlo k výpadku generického preparátu emtricitabine-tenofovir, který trval několik měsíců. Zásadním způsobem tak byla ovlivněna dostupnost (pacientem plně hrazené) preexpoziční profylaxe HIV, kterou část pacientů čerpala v zahraničí a část musela odložit nebo úplně přerušit.
Důsledky tohoto výpadku pro léčené HIV pozitivní představovaly zejména hektické změny léčebných režimů obsahujících tento generický preparát dané jeho akutní nedostupností. Vzhledem k úhradovým kritériím (emtricitabine-tenofovir je hrazen pouze pro dosud neléčené pacienty) se nikdo z těchto pacientů nemůže vrátit ke svému původnímu režimu cART.
V roce 2022 bude také ukončen dovoz proteázových inhibitorů darunaviru v dávce 600 mg po 12 hodinách a ritonaviru, kterým je darunavir v tomto dávkovacím schématu potencován.
Složité důsledky pocítí minimum léčených HIV pozitivních, protože režim je určen pro léčbu pacientů, kteří selhali na léčbě proteázovými inhibitory ve více než jednom léčebném cyklu.
Jedná se veskrze o pacienty s multirezistentním HIV, proto přes malý celkový dopad této změny v populaci pacientů léčených pro HIV bude každý individuální dopad významný.
Náhrada bude patrně možná pouze novým inhibitorem vstupu fostemsavirem. Tento lék nicméně dosud nemá v ČR úhradu, proto bude dostupný pouze na žádost podle § 16. V případě doživotního předpokladu léčby představuje tento formát velmi suboptimální řešení. V neposlední řadě lze očekávat, že budou jak dostupnost, tak možné výpadky dodávek léků ovlivněny během nadcházejících měsíců turbulentním vývojem ve finanční, logistické i surovinové oblasti.
Závěr
Konvenční léčba HIV formou cART dosáhla momentu, kdy u včas léčených HIV pozitivních zůstává hlavním prognostickým faktorem dožití jejich kardiovaskulární zdraví.
Rok 2022 v ČR spíše než závratné lékové novinky přináší výzvy, které jsou představovány zejména zatížením systému dispenzární péče uprchlíky z Ukrajiny, možnými častějšími výpadky léků a také měnícím se epidemiologickým vzorcem přenosu HIV s jeho možnými dopady do budoucna.
Literatura u autora.
MUDr. Dan Veselý
Klinika infekčních a tropických nemocí, 1. LF UK, Praha
Klinika infekčních nemocí, 2. LF UK, Praha
Klinika infekčních nemocí FNB a 1., 2. a 3. LF UK