Článek podává základní informace o cystické fibróze, jejích klinických projevech a principech léčby. Základem terapie je péče o průchodnost dýchacích cest, antibiotická léčba a vysokokalorická strava spolu se suplementací pankreatickými enzymy. V posledních deseti letech jsou navíc k dispozici kauzální léky, tzv. modulátory CFTR proteinu.
Cystická fibróza (CF) je vrozené onemocnění vyvolané mutacemi genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR). Onemocnění vede k dysfunkci žláz s vnitřní sekrecí s vysokou koncentrací chloridů v potu a s tvorbou abnormálně vazkého hlenu v dýchacím, trávicím a rozmnožovacím ústrojí.
Klinicky se projevuje zejména chronickým sinopulmonálním onemocněním, insuficiencí zevní sekrece pankreatu, hepatopatií, poruchami střevní pasáže a výživy, syndromem ztráty solí a mužskou neplodností.
V diagnostice se k průkazu dysfunkce CFTR proteinu využívá vyšetření koncentrace chloridů v potu a mutací genu CFTR. V léčbě se uplatňuje především respirační fyzioterapie s inhalacemi mukolytik, agresivní antibiotická léčba a vysokokalorická strava spolu s adekvátní substitucí pankreatickými enzymy.
Zcela zásadní je prevence infekce dýchacích cest rezistentními bakteriálními patogeny, hlavně Pseudomonas aeruginosa. Mezi významné pokroky posledních let pak můžeme zahrnout využití novorozeneckého screeningu CF a kauzálních léků cílených na dysfunkci CFTR proteinu v klinické praxi. S využitím moderních léčebných metod a centrové péče se podařilo zlepšit prognózu nemocných tak, že v současnosti narozené děti s CF mají předpokládané přežití 40–50 let. V ČR je aktuálně v péči téměř 700 pacientů s CF, z nichž je více než polovina v dospělém věku.
Přehled léčby cystické fibrózy
Již od šedesátých let 20. století jsou v léčbě CF využívány tři základní postupy („tři pilíře“). Jde o péči o průchodnost dýchacích cest s využitím mukolytik a respirační fyzioterapie (RFT), agresivní antibiotickou léčbu infekce dýchacích cest a vysokokalorickou stravu spolu s kvalitní substitucí pankreatickými enzymy. Mezi další postupy zásadně zlepšující přežití nemocných je nutno zařadit transplantace plic (LuTx), hygienicko-epidemiologický režim k prevenci infekce rezistentními patogeny, nové kauzální léky (modulátory CFTR proteinu) a především centrovou péči o nemocné, která umožňuje multidisciplinárnímu týmu získat dostatek zkušeností s tímto rozmanitým onemocněním.
Péče o stabilní fázi plicního onemocnění
Péče o nemocné ve stabilní fázi plicního onemocnění zahrnuje postupy s cílem udržet průchodnost dýchacích cest, dále chronickou supresní antibiotickou a protizánětlivou léčbu u infekce P. aeruginosa, léčbu obstrukce dýchacích cest a terapii respirační insuficience.
K udržení průchodnosti dýchacích cest využíváme inhalačně podávané mukoaktivní léky a RFT. Z mukoaktivních léků se jedná oalfadornázu (Pulmozyme), hypertonický roztok chloridu sodného (3–8 %) a milimolární roztok amiloridu. Individuálně lze podat i další inhalační léky (ambroxol, acetylcystein). Uvedené léky podáváme výkonnými kompresorovými inhalátory, v posledních letech je k dispozici i elektronický inhalátor pracující na principu oscilující membrány (PARI eFlow). U RFT se jedná o autogenní drenáž a aktivní cyklus dechových technik, instrumentální techniky využívají pozitivní výdechový přetlak buď kontinuální (např. PEP maska), nebo oscilující (např. flutter), nově pak i přístroj pracující na principu dekompresních rázů (Simeox).
U nemocných s chronickou infekcí dýchacích cest P. aeruginosa využíváme chronickou supresní antibiotickou a protizánětlivou léčbu. Antibiotika zde podáváme inhalačně (tobramycin, kolistin), u dětských pacientů někdy i jako pravidelné kúry nitrožilních protipseudomonádových antibiotik. K chronické protizánětlivé léčbě lze využít azitromycin v subinhibičních dávkách a u dětí i vysokodávkovaný ibuprofen.
Léčba bronchiální obstrukce je indikována u symptomatických nemocných, individuálně lze vyzkoušet inhalační betamimetika či anticholinergika, v případě chronické respirační insuficience je indikována dlouhodobá domácí oxygenoterapie podle platných doporučení. Neinvazivní ventilační podpora je využívána nejspíše jako „most k LuTx“. Hlavním indikačním kritériem proLuTx je u CF pokles FEV1 < 30 % náležitých hodnot, neboť medián přežití u těchto nemocných činí 2 roky. Po LuTx je u CF medián přežití asi 9 let.
Léčba plicní exacerbace
Plicní exacerbace u CF znamená progresi respiračních příznaků oproti klidové fázi. Vedle navýšení mukolytik a RFT jsou hlavním léčebným prostředkem antibiotika. Podle závažnosti je exacerbace léčena ambulantně perorálními preparáty či za hospitalizace nitrožilními antibiotiky. Volba preparátu není empirická, jako je tomu v běžné populaci, ale řídí se výsledky předchozích mikrobiologických vyšetření respiračních sekretů. Užívají se vyšší dávky antibiotik po delší dobunež v běžné populaci. Standardní doba léčby je 2 týdny. Těžší exacerbace vyžadují delší dobu podávání, často s využitím kombinace preparátů. Kombinované podávání antibiotik je obvyklé při infekci P. aeruginosa a komplexem B. cepacia. Další léčebná opatření při plicní exacerbaci se týkají nutriční podpory, hydratace, suplementace NaCl, oxygenoterapie, mechanické ventilační podpory a bronchoskopického odsávání sekretů dýchacích cest.
Léčba dalších projevů sinopulmonálního onemocnění
Do této skupiny lze zařadit léčbu pneumotoraxu, hemoptýzy, CF astmatu, alergické bronchopulmonální aspergilózy, netuberkulózních plicních mykobakterióz, chronické rinosinusitidy a nosní polypózy. Detailní popis postupů u jednotlivých klinických situací přesahuje rámec tohoto sdělení, vcelku však jde o postupy obvyklé i u nemocných bez CF. Zmínit je třeba především terapeutickou embolizaci bronchiálních tepen při masivních hemoptýzách, eradikační léčbu při záchytu Mycobacterium abscessus (mnohoměsíční léčba kombinací antimikrobiálních látek s fází iniciální a pokračovací), kdy chronická bronchopulmonální infekce tímto patogenem zásadně zhoršuje prognózu pacientů, a spolupráci s otorinolaryngology při chirurgické léčbě nosní polypózy: polypektomie a funkční endonazální chirurgie vedlejších dutin (FESS).
Léčba mimoplicních projevů cystické fibrózy
Rovněž mimoplicní projevy CF jsou velmi pestré a postihují řadu orgánových systémů. Šířeji se proto budeme věnovat problematice, která je pro CF specifická.
V prvé řadě jde o péči o stav výživy a suplementaci vitaminů rozpustných v tucích, NaCl a dalších nutrientů. Léčba malnutrice je základním postupem u pacientů s CF. Kalorický příjem u CF činí 110–200 % normy, a tak je nezbytná vysokokalorická strava s dostatečným obsahem tuků (35–45 % kalorického příjmu). Doporučován je příjem potravy 5–6× denně s „kalorickými bombami“ na noc. Další opatření ke zlepšení stavu výživy zahrnuje podávání polymerních přípravků formou popíjení (sipping) nebo sondové výživy (cestou perkutánní gastrostomie), méně často i nitrožilní výživy. Kalorický příjem má být upraven tak, aby body mass index (BMI) dosahoval cílových hodnot alespoň 22,0 (u žen), resp. 23,0 kg/m2 (u mužů). Vitaminy rozpustné v tucích (A, D, E) podáváme v dávce podle sérových hladin, vitamin K je doporučeno podávat u opakované antibiotické léčby, hepatopatií a osteoporózy v dávce cca 5 mg fytomenadionu denně. K dispozici je i řada komerčních multivitaminových přípravků ve formě hydrofilních mikrosfér. Suplementace NaCl je možná pomocí slaných pokrmů či přímo NaCl v želatinových kapslích. Podle stavu suplementujeme i železo, vápník a stopové prvky (zinek, selen).
K léčbě insuficience zevní sekrece pankreatu využíváme substituci kvalitními preparáty pankreatických enzymů(želatinové tobolky s acidorezistentními enterosolventními mikrotabletami (Kreon, Panzytrat). Insuficienci zevní sekrece pankreatu verifikujeme vyšetřením elastázy 1 ve stolici (patologické hodnoty jsou < 100 μg/g). Pankreatická substituce by měla snížit ztráty tuků stolicí na < 15 % (norma < 5 %). Dávkování je individuální (cílem jsou maximálně tři neprůjmové stolice denně) a nemá přesáhnout 10 000 j. lipázy/kg tělesné hmotnosti/den. Efekt lze zvýšit snížením žaludeční acidity (inhibitory protonové pumpy). Nutno upozornit na skutečnost, že pankreatickou substituci potřebují i nemocní s CF na úplné parenterální výživě (hrozí ileus z nestráveného hlenu ve střevním lumen), v dávce alespoň 10 000 j. lipázy každé 4 hodiny.
Další stavy léčíme opět běžnými postupy, jedná se o pankreatitidy (u pankreaticky suficientních jedinců), diabetes mellitus vázaný na CF, hepatopatii a její komplikace, metabolickou kostní nemoc, gastroezofageální reflux, poruchy střevní průchodnosti a infertilitu. I zde je však třeba upozornit na některé aspekty.
U nemocných s diabetem využíváme inzulinoterapii a neomezujeme kalorický příjem (redukujeme-li volné cukry, je třeba v dietě navýšit tuky). Poruchy střevní průchodnosti mají různé obrazy: u novorozenců se může vyskytnout mekoniový ileus (asi 10 % případů CF), v adolescenci a dospělosti syndrom obstrukce distálního střeva (DIOS) ze zahuštěného střevního obsahu v místě ileocekálního přechodu. U mekoniového ileu je obvykle nutná léčba chirurgická (dočasná ileostomie). V případě DIOS lze využít navýšení pankreatické substituce, mukolytika a osmotická laxativa, u rozvinutého ileu je opět nutná léčba chirurgická (resekce terminálního ilea a pravostranná hemikolektomie).
Dále se u CF setkáváme s atypicky probíhajícími apendicitidami (nebývá difuzní peritonitida, ale spíše periapendikulární absces) a klostridiovými kolitidami (nemusí být výrazné průjmy). V případě stanovení správní diagnózy je zde léčba obvyklá. Biliární fibróza až cirhóza jater se typicky rozvíjí již v dětském věku a z farmak zde využíváme kyselinu ursodeoxycholovou. U komplikací ve smyslu portální hypertenze, hypersplenizmu a selhání jater se postupuje obvyklými způsoby včetně indikace transplantace jater.
Péče o těhotné a kojící ženy
Zvláštní kapitolou je péče o těhotné a kojící ženy s CF. Ženy s CF mohou otěhotnět spontánně nebo s využitím technik asistované reprodukce, nutné je vyšetření partnera na přítomnost mutací genu CFTR. Absolutní kontraindikací ke graviditě je plicní hypertenze, hyperkapnie a klidová hypoxemie. Mezi relativní kontraindikace patří časté infekční exacerbace, hodnota FEV1 < 50 % náležitých hodnot, infekce komplexem B. cepacia, těžší malnutrice nebo diabetes mellitus. V graviditě i laktaci je nutné navýšení kalorického příjmu o 20 % a je třeba kontrolovat orální glukózový toleranční test. Dále je nutné vyhnout se některým lékům, z antibiotik tetracyklinům, chinolonům, kotrimoxazolu a chloramfenikolu, z vitaminů pak vyšším dávkám vitaminu A.
Centrová péče o pacienty s CF a hygienicko-epidemiologický režim
Moderní péče o takto komplexní onemocnění je představitelná pouze ve specializovaných centrech za účasti multidisciplinárního týmu. Taková pracoviště jsou v ČR při pediatrických a plicních klinikách fakultních nemocnic v Praze-Motole, Brně-Bohunicích, Hradci Králové, Olomouci a Plzni. Pro většinu klinických situací jsou vypracovány mezinárodní doporučené postupy, obvykle zaštítěné odbornými společnostmi, jako je European Cystic Fibrosis Society. Zcela zásadní je dodržování hygienicko-epidemiologického režimu s cílem zabránit přenosu infekce mezi pacienty. Na ambulancích i lůžkových odděleních jsou od sebe separováni nemocní s odlišnou infekcí dýchacích cest a izolováni jsou pak nemocní s epidemickými kmeny (v ČR epidemický kmen ST32 Burkholderia cenocepacia) a nemocní s MRSA a s M. abscessus. Proti infekci z prostředí je třeba provádět důslednou dezinfekci.
Kauzální léčba
Obrovským pokrokem jsou v posledních deseti letech kauzální léky, tzv. modulátory CFTR proteinu. Ty dělíme do dvou skupin, na korektory (zvyšují množství CFTR proteinu v buněčné membráně) a potenciátory (zlepšují funkci CFTR proteinu). Tyto léky cílí na jednotlivé mutace či skupiny mutací genu CFTR. Podmínkou zahájení terapie (úhrada cestou § 16) je doklad o mutaci genu CFTR a dobrá spolupráce pacienta včetně nekuřáctví. Při léčbě modulátory CFTR proteinu je nutné brát zřetel na lékové interakce (induktory a inhibitory CYP3A) a nepřijímat potraviny s obsahem grapefruitu nebo třezalky tečkované. Přehled těchto léků je uveden v tabulce 1.
doc. MUDr. Libor Fila, Ph.D.
Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha