Zjištění, že translokací BCR::ABL1 vzniká fúzní protein Bcr-Abl s vlastní tyrosinkinázovou aktivitou, předznamenalo éru tyrosinkinázových inhibitorů (TKI), které dramaticky změnily způsob vedení léčby chronické myelodní leukemie a celkovou prognózu onemocnění. Postupně byly do klinického užití zavedeny TKI první generace imatinib, druhogenerační TKI dasatinib, nilotinib a bosutinib a třetigenerační TKI ponatinib. Druhogenerační TKI radotinib, vyvinutý v Jižní Koreji, není v našich končinách běžně užíván.
Chronická myeloidní leukemie (CML) je klonální myeloproliferativní onemocnění hematopoezy, charakterizované přítomností specifické získané genetické abnormality – filadelfského (Ph chromozomu), který vzniká translokací t(9;22). S rozvojem molekulární biologie bylo postupně zjištěno, že do translokace je zapojen protoonkogen ABL, lokalizovaný na chromozomu 9, a partnerský gen označovaný BCR na chromozomu 22. Tato fúze je zodpovědná za nekontrolované množení krvetvorných buněk myeloidní linie.
Klinické a laboratorní nálezy u CML
CML představuje asi 15–20 % nově zjištěných leukemií. Incidence v České republice je 1,2/100 000 obyvatel ročně. Medián diagnózy se pohybuje kolem 60–65 let, u dětí je výskyt vzácný. Laboratorně dominuje leukocytóza, v rozpočtu převažují neutrofilní granulocyty a jejich nezralé formy (metamyelocyty, myelocyty, promyelocyty, blasty). Asi třetina nově diagnostikovaných nemocných bývá asymptomatická. Symptomatičtí nemocní udávají únavu, ztrátu výkonnosti, bolest za hrudní kostí, tlak či bolest v levém podžebří, zvýšené pocení, subfebrilie, život nemocných může také zkomplikovat záchvat dnavé artritidy. S postupující aktivitou CML se příznaky v průběhu týdnů zhoršují, mohou se manifestovat příznaky leukostázy z poruchy cirkulace v centrálním nervovém systému a plicích. V akcelerované fázi se intenzita příznaků zhoršuje, bývá výrazná splenomegalie s útlakem okolních orgánů, intenzivní bolest v levé polovině břicha provází infarkt sleziny. Extramedulární postižení (infiltrace kůže, měkkých tkání, kostí, serózních povrchů), stejně jako silné bolesti hlavy s poruchou vědomí a nevolností při postižení CNS jsou již známky blastické fáze onemocnění.
Další popis klinických a laboratorních nálezů u CML přesahuje zaměření této publikace (zvídavé čtenáře mohu odkázat například na monografii E. Fabera, K. Indráka et al. Chronická myeloidní leukemie, Galén, 2010).
Léčba pomocí tyrosinkinázových inhibitorů
Společným znakem všech tyrosinkinázových inhibitorů (TKI) je vazba do oblasti aktivního místa tyrosinkinázy, a tím blokace aktivity proteinu. Současně dochází k vazbě a inhibici aktivity off-target tyrosinkináz, které se ani při nejlepší snaze nelze zcela vyhnout a která je z velké části zodpovědná za nežádoucí účinky TKI. Míra inhibice off-target tyrosinkináz závisí na vzájemném poměru IC50 pro Bcr-Abl a off-target tyrosinkinázy, které se pro konkrétní TKI liší. Liší se i spektrum zasažených off-target tyrosinkináz pro jednotlivé TKI, což se klinicky manifestuje odlišnými nežádoucími účinky při léčbě TKI.
Navzdory vysoké účinnosti TKI dochází k situacím, kdy je nutná změna TKI z důvodu lékové intolerance, závažných nežádoucích účinků nebo rezistence ke konkrétnímu TKI z důvodu vzniku mutace ve fúzním genu, a tím pádem i proteinu Bcr-Abl. V případě vzniku některé z velmi rezistentních mutací nebo vzniku složených (compound) mutací, tedy dvou či více mutací v jednom proteinu Brc-Abl, léčba TKI zpravidla selhává. S vědomím výše zmíněného tedy vyvstává otázka, zda lze fúzní Bcr-Abl kinázu inhibovat i jinými prostředky než TKI.
Vlastnosti Abl1 onkogenu
Nativní Abl1 onkogen vykazuje schopnost autoinhibice. N-terminální konec proteinu je modifikován, aby konformací zapadal do tzv. myristolové kapsy na C-terminálním laloku proteinu, a tedy v blízkosti kinázové domény. Strukturu objevili a popsali Kuriyan a Superti-Furga (Cell, 2003). Taková interakce natolik změní vnitřní strukturu Abl1 onkogenu, že dochází ke změně vazebného místa, a tím k inaktivaci kinázové domény Abl1 onkogenu. Fúzí s proteinem Bcr dochází ke ztrátě N-terminálního konce proteinu Abl1, na jehož konec je nově navázán protein Bcr. Myristolová kapsa v proteinu Abl1 je tedy stále přítomna, ale nemůže být využita k inhibici aktivity fúzní tyrosinkinázy. Nebo může?
Asciminib
Asciminib (C20H18ClF2N5O3) je nízkomolekulární látka a zároveň první zástupce nové skupiny inhibitorů STAMP (specifically targeting the ABL myristoyl pocket). Tento alosterický inhibitor kinázy Bcr-Abl byl navržen tak, aby zapadal do myristoylové kapsy Abl1, a tím změnil konformaci proteinu s následnou inhibicí kinázové aktivity. Z mechanizmu účinků je zjevné, že působí zcela jiným mechanizmem než TKI, které se vážou na vazebné místo pro ATP. Současně je také prakticky vyloučena významná interakce s off-target tyrosinkinázami. Předpoklad vysoké klinické účinnosti a dobré lékové tolerance byl potvrzen v klinickém hodnocení třetí fáze ASCEMBL.
Studie ASSEMBL
Do této studie byli zařazeni nemocní s CML v chronické fázi, kteří již byli léčeni ≥ 2 TKI a u kterých bylo nutné léčbu změnit. Převažujícím důvodem ke změně léčby bylo selhání předchozího TKI (60–70 % podle studijního ramene), ostatní zařazení nemocní předchozí TKI netolerovali. Vylučujícím kritériem zařazení byla přítomnost bosutinib rezistentních mutací Bcr-Abl V299L a T315I.
V době od listopadu 2017 do prosince 2019 bylo zařazeno 233 nemocných randomizovaných pro léčbu asciminibem 40 mg 2× denně (n = 157) nebo bosutinibem 500 mg denně. Průběžné výsledky publikovali Réa et al. (Blood, 2021) a nyní i Hochhaus et al. (Leukemia, 2023). Asciminib vykazoval 25% pravděpodobnost dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) již po 24 týdnech léčby, pro bosutinib byla tato pravděpodobnost 12 %. Nyní jsou již k dispozici i data z analýzy po 96 týdnech léčby. Z aktuální analýzy vyplývá, že MMR dosáhlo v rameni s asciminibem 37,6 % nemocných, u bosutinibu 15,8 %. Pokud byla MMR dosažena, byla pravděpodobnost jejího udržení po nejméně 72 týdnů vysoká v obou studijních ramenech – 96,7 % pro asciminib a 92,9 % pro bosutinib. Studijní ramena se značně lišila v mediánu délky užívání léčebného přípravku, který je podle aktualizovaných dat 103,1 týdne pro asciminib a pouze 30,5 týdne pro bosutinib. K selhání léčby pak došlo v 51 % případů v rameni asciminibu a 82,9 % v rameni s bosutibnibem. Alespoň jeden závažný nežádoucí účinek (grade ≥ 3) léčby se vyskytl u 56,4 % léčených asciminibem a 68,4 % léčených bosutinibem. V rameni asciminibu převažovala hematologická toxicita. Jednalo se o trombocytopenie (22,4 %, bosutinib 9,2 %) a neutropenie (18,6 %, bosutinib 14,5 %). Non-hematologická toxicita asciminibu je málo významná, u bosutinibu byly pozorovány průjmy (10,5 %) a zvýšení alanin aminotransferázy (14,5 %, pro asciminib 0,6 %).
Na základě výsledků této studie byl asciminib (Scemblix®) v říjnu 2021 v USA a v srpnu 2022 v EU schválen v léčbě dospělých pacientů s filadelfským chromozomem pozitivní chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi (Ph+ CML-CP), kteří byli dříve léčeni nejméně dvěma inhibitory tyrosinkinázy. Léčebné dávky asciminibu mohou být z důvodu toxicity redukovány. Podle SPC má být Scemblix trvale vysazen u nemocných, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 20 mg 2× denně. Úhrada léku v České republice t. č. podléhá schválení revizním lékařem.
Postavení asciminibu v léčbě CML
Ze vstupních kritérií studie ASCEMBL je zjevné, že asciminib byl v chronické fázi CML testován a schválen ve třetí a vyšší linii léčby, tedy v situaci, kdy běžně zvažujeme léčbu ponatinibem (Iclusig®). Tento potentní TKI je vysoce účinný u většiny známých mutací BCR::ABL genu včetně mutace T315I, u které je asciminib při schváleném dávkování neúčinný. S ohledem na riziko kardiovaskulárních komplikací léčby ponatinibem, u kterého pečlivě volíme vhodnou dávku a zvažujeme jeho přínos v léčbě, se v případě vyloučení této mutace jeví podání asciminibu jako dostatečně účinná a méně riziková alternativa.
V současné době probíhá multicentrická studie třetí fáze zabývající se účinností a tolerabilitou asciminibu u nově diagnostikovaných nemocných s CML. Komparátorem jsou běžně používaná TKI, vybíraná podle zvyklostí pracoviště a předchozí volby ošetřujícího hematologa. Předpokládáme, že podobným způsobem bude brzy zkoumáno využití asciminibu po selhání 1. linie léčby TKI.
Rezistence na asciminib
Podobně jako kterákoli jiná oblast genu BCR::ABL, i oblast myristolové kapsy může podléhat mutacím. Již nyní jsou popsány a in silico prostorově modelované interakce mutovaného BCR::ABL s rezistencí k asciminibu (Jiu-Yu Zhan et al., Journal of Molecular Graphics and Modelling, 2019; Eide CA et al., Cancer Cell, 2019). Jedná se například o mutace A337V, A344P, F359C, F359I, F359V, P456S, V468F a I502L. Tyto mutace se vyskytují v jiných místech, než v jakých vznikají mutace během léčby TKI. Například mutace F359V má zachovanou výbornou citlivost k dasatinibu i bosutinibu. Naopak mutace s rezistencí k TKI mohou být senzitivní k asciminibu.
Rezistentní mutace BCR::ABL a compound mutace
Navzdory veškerému pokroku v léčbě CML se stále v malém počtu vyskytují nemocní, u nichž selhává léčba kterýmkoli TKI, potažmo asciminibem, a které v případě dobrého celkového stavu a dostupnosti vhodného dárce indikujeme k alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Léčba nemocných s rezistentními nebo složenými mutacemi BCR::ABL je nadále velmi problematická. I na tomto poli však dochází k významnému vývoji. Na buněčných kulturách bylo prokázáno, že asciminib lze léčebně kombinovat s TKI nilotinibem a ponatinibem, a tím významně zvýšit inhibiční účinek na buňky CML. I nižší hladiny ponatinibu vykazovaly v kombinaci s asciminibem účinnost proti mutacím T315M, T315L a složeným mutacím Y253H/T315I a E255V/T315I. Tato kombinace inhibuje také růst CML buněk zahrnujících non-T315I složenou mutaci, například E255V/V299L, V299L/F317L, F317L/F359V. Ovlivnění těchto i dalších rezistentních mutací BCR::ABL je předmětem intenzivního laboratorního výzkumu (Eide CA et al., Cancer Cell, 2019; Gleixner KV et al., Am J Cancer Res, 2021).
Závěr
Domníváme se, že uvedená kombinovaná léčba může najít využití u nemocných s rezistentní CML a dále v akcelerované a blastické fázi CML. Samotná terapie asciminibem pak bude pro většinu nemocných s CML v chronické fázi dostatečně účinnou, bezpečnou a dobře tolerovanou možností třetí linie léčby. V závislosti na výsledcích dalších studií bude zvažováno i dřívější využití.
MUDr. Tomáš Kupsa, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové
Katedra vojenského vnitřního lékařství, Fakulta vojenského zdravotnictví Hradec Králové, Univerzita obrany Brno
MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika, Fakultní nemocnice Hradec Králové