Imunomodulace alergického onemocnění pomocí alergenové imunoterapie vede ke snížení závažnosti onemocnění, snížení užívání farmakoterapie, má efekt v omezení následných senzibilizací a dlouhodobý preventivní účinek. Jedná se, na rozdíl od farmakoterapie, o kauzální terapii alergického onemocnění.
Podstata alergenové imunoterapie (AIT) zahrnuje velmi časnou imunomodulaci odpovědí T a B lymfocytů, změnu v tvorbě příbuzných izotypů protilátek, jakož i inhibici migrace eozinofilů, bazofilů a žírných buněk do tkání a uvolňování jejich mediátorů. Imunologické změny postupně navozují toleranci vůči spouštěcímu alergenu.
AIT je doporučována přednostně v indikacích alergické rýmy. Alergický zánět horních cest dýchacích je však zásadním rizikovým faktorem v rozvoji alergického bronchiálního astmatu. V tomto kontextu je imunomodulace pomocí AIT vysoce perspektivní z hlediska osudu rizikového alergika/astmatika.
Léčba je vhodná jak pro děti od 5 let, tak pro dospívající a dospělé s vazbou na pyl, domácí mazlíčky, roztoče domácího prachu. Ovlivňuje nejen symptomy rinokonjunktivitidy, ale taktéž jsou doloženy krátkodobé a dlouhodobé účinky k omezení rozvoje astmatu.
V indikaci alergického astmatu AIT prokázala preventivní efekt v omezení rozvoje alergického zánětu, podle mezinárodního dokumentu o léčbě astmatu (GINA 2016) je zařazena sublingvální AIT do základních léčebných modalit bronchiálního astmatu s vazbou na roztoče a při FEV1 ˃ 70 % náležité hodnoty.
Vývoj AIT
V roce 1911 byla uvedena významná publikace Leonarda Noona v časopise Lancet nazvaná „Prophylactic inoculation against hay fever“. Autor prožil krátce předtím rok v Pasteurově ústavu v Paříži a jeho bádání bylo zaměřeno na téma očkování. V uvedeném směru myšlení pohlížel na obsah pylových zrnek jako na toxiny a položil si otázku, zda nezkusit injekční aktivní imunizaci pylovými extrakty. Zpětně musíme říci, že název první odborné publikace Leonarda Noona k AIT byl přiléhavý – „Prophylactic inoculation“. Alergenová imunoterapie jako jediný léčebný přístup je schopna postupně profylakticky navodit tkáňovou toleranci vůči senzibilizujícímu alergenu. Preventivní efekt AIT nemůže dodnes farmakoterapie ve své podstatě navodit.
V roce 1968 byla popsána nová třída imunoglobulinů IgE, která je úzce spjata s alergickou reakcí. AIT začala být jednoznačně indikována jako imunomodulační terapie IgE zprostředkovaných alergických onemocnění.
Podle definice spočívá alergenová imunoterapie v opakované aplikaci alergenů alergikovi v pravidelných intervalech, což vede k modulaci imunitní odpovědi se snížením symptomů a snížení farmakoterapie a k předcházení vzniku nových alergií a astmatu.
K aplikaci subkutánními injekcemi přistoupila forma sublingvální s alergenem v roztoku a následně i forma tabletová, která je v posledních letech preferována.
Sublingvální forma imunoterapie
Sublingvální forma imunoterapie (SLIT) je orální alternativou léčby subkutánní a spočívá v pravidelné autoaplikaci alergenu pod jazyk. Alergeny pronikají do ústní sliznice během 15–30 minut, jsou zpracovány pomocí dendritických buněk, předkládány imunokompetentním buňkám a prostřednictvím lymfatického systému je postupně tvořena systémová imunitní odpověď. SLIT je doporučeno užívat kontinuálně, popřípadě před sezónou či v jejím průběhu (podle volby preparátu), ovšem nejméně 4 měsíce před začátkem pylové sezóny. V úvodní fázi SLIT jsou přítomny přechodné lokální slizniční reakce až ve 40–75 % (orální pruritus, otoky v dutině ústní sliznice, podráždění hrdla). Většina těchto reakcí je mírné intenzity a nejsou důvodem k vysazení léčby. Spontánně mizí s navozením tkáňové tolerance během 1–3 týdnů. Stejně jako u SCIT mohou být místní nežádoucí účinky sníženy preventivním užitím antihistaminika.
Sublingvální imunoterapie, tak jako subkutánní, je doporučována nejméně po dobu 3 let. Perspektivní přínos AIT z hlediska disease-modifying effect (chorobu modifikujícího účinku) byl prokázán pouze u tříleté kontinuální SLIT s každodenní autoaplikací sublingvální tablety.
Indikační kritéria
Pro indikaci k AIT by pacienti měli mít jasné klinické příznaky s vazbou na expozici aeroalergenům s důkazy alergen specifické IgE senzibilizace (pozitivní kožní prick testy a/nebo sérové specifické IgE, lépe pomocí molekulární diagnostiky).
Indikaci AIT lze rozdělit do dvou zásadních cílů, které se vzájemně prolínají.
- AIT indikujeme u alergiků se středně závažnou až závažnou alergickou rýmou. Příznaky jsou u těchto pacientů přítomny navzdory režimovým opatřením a příslušné farmakoterapii. Závažnost příznaků je obtěžující, nemocní mají narušené obvyklé denní aktivity a/nebo spánek. Mnoho pacientů trpí taktéž koexistujícím astmatem.
- AIT indikujeme také u lehčích alergiků s méně závažnými příznaky alergické rýmy. U těchto pacientů zvažujeme delší horizont alergické choroby a chceme právě využít dlouhodobý preventivní účinek AIT na progresi rinitidy a souběžně využít imunomodulační vliv léčby s cílem zabránit vzniku či nárůstu alergického astmatu.
Kazuistika
Pacient (39 let) byl doporučen praktickým lékařem k vyšetření na ambulanci Ústavu klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice v Hradci Králové pro opakované respirační infekce v oblasti horních cest dýchacích.Základní indikace k vyšetření byla vyloučení imunodeficitu. První vyšetření pacienta bylo provedeno v lednu 2021.
V rodinné anamnéze nebylo závažné onemocnění, pouze pacient uvedl, že matka matky měla průduškové astma. Pacient má dvě děti, nejmladší syn je od 6 let věku léčen s alergickou rýmou.
V osobní anamnéze je pacient celoživotní nekuřák. Jeho práce je administrativního charakteru a hobby uvádí rekreační sport (lyžař). Poslední 4 roky však omezil sport pro pocity nachlazení. Jiné závažné onemocnění v anamnéze nebylo. Pacient byl po třech anticovidových vakcinacích a onemocnění COVID-19 neprodělal.
Častější respirační infekce charakteru nazofaryngitid uváděl pacient přibližně po dobu 4 let, stav považoval téměř za setrvalý. V podzimním a zimním období byly obtíže výraznější s návštěvami u praktického a ORL lékaře. Stavy probíhaly afebrilně. Podle bakteriologického vyšetření (výtěry z krku na kultivaci a citlivost) byl občasně zachycen Hemophilus infl., frekvence ATB léčby byla celkem 4–5× ročně a nepřinášela úlevu od příznaků. Pacient udával zejména zahlenění s ranní expektorací, nepravidelně sníženou nosní průchodnost, občasné pokašlávání a zatékání nosního hlenu do krku. Současně popisoval sníženou kvalitu spánku pro nosní diskomfort a únavu. Alergických příznaků si pacient vědom nebyl, v anamnéze nebyla léková alergie, potravinová alergie ani anafylaxe na hmyzí bodnutí. ORL vyšetření bylo bez patologického nálezu. Laboratorně podle zprávy praktického lékaře nebyla zásadně zvýšená FW, při respiračního infekcích nebyla leukocytóza, rtg plic byl přiměřený věku.
V objektivním nálezu při vyšetření v naší ambulanci byl pacient normotenzní, přiměřené výživy (BMI 24,3), kromě mírné nazolalie byl klinicky bez závažné patologie.
Ač anamnéza pacienta nebyla zřetelně suspektní pro alergický terén, byly v rámci imunologického/alergologického vyšetření pacientovi nejdříve provedeny kožní prick testy. Testy vykázaly alergickou reaktivitu na alergeny roztočů Dermatophagoides pteronyssinus a Dermatophagoides farinae (indurace v průměru 15 mm) současně a nižší alergickou reaktivitu na alergen kočky, ostatní alergeny včetně pylových skupin a alergenů plísní byly negativní. Domácí zvířectvo včetně kočky pacient nechová, ale zpětně si uvědomil, že kočku má soused v bytě a při jeho návštěvě kýchal a měl vodnatou rýmu.
Spirometrické vyšetření prokázalo ventilační hodnoty v mezích normy. Pacient však byl sportovec a mohl vykazovat i ventilační hodnoty vyšší, proto byl proveden bronchodilatační test salbutamolem, který byl ovšem negativní (FEV1 o 5,3 %). Vydechovaný oxid dusnatý (FeNO) vykazoval zvýšenou hodnotu 68 ppb, což svědčilo pro eozinofilní zánět dýchacích cest.
Podle laboratorního nálezu jsme nezjistili deficit v oblasti humorální imunity, neprokázali jsme autoimunitní terén. Při vyšetření specifických IgE protilátek byl nález v korelaci s prick testy – zjistili jsme senzibilizaci vůči hlavním alergenům roztočů. Vyšetření bylo provedeno pomocí molekulární diagnostiky s pozitivním nálezem specifického IgE proti alergenům Der f1, Der f2, Der p1, Der p2 a vůči Der p10. Celkové IgE nebylo zvýšené – 88 kU/l. Při vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem byla zjištěna hraničně eozinofilie (0,520 × 109/l), zvýšená hodnota eozinofilního kationického proteinu 22 μg/l.
Závěr vyšetření nevyzněl tedy ve smyslu zvažovaného humorálního imunodeficitu. Nálezy jsme vyhodnotili jako perzistující alergickou rinitidu s dominující vazbou na alergeny roztočů s rizikem vývoje v bronchiální astma (viz zvýšené hodnoty FeNO jako ukazatelé eozinofilního zánětu dýchacích cest). V této fázi byla (kromě režimových opatření a farmakoterapie antihistaminiky a nazálními kortikosteroidy) u pacienta indikována alergenová imunoterapie s obsahem alergenů roztočů. Po vzájemné domluvě s alergikem byla zvolena sublingvální tabletová forma Acarizax SQ. Uvedené tablety obsahují extrakt stejného poměru hlavních složek Dermatophagoides pteronyssinus (Der p1, Der p2) a Dermatophagoides farinae (Der f1 a Der f2). Tabletová forma roztočové AIT je rychle rozpustná tableta s vysokou mírou standardizace obsahu alergenů.
Sublingvální tabletová imunoterapie je nyní aplikována kontinuálně již po dobu 14 měsíců se zahájením v únoru 2021. Po šesti měsících léčby pacient sám přestal užívat antihistaminika, aplikuje pouze kúry nazálních kortikosteroidů podle průběhu alergické rýmy, např. zhoršení po infekci omikronem s lehkým průběhem v únoru 2022. Podle vyšetření oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu došlo k normalizaci hodnot FeNO. Velmi pozitivně pacient hodnotí odeznění zahlenění v horních cestách dýchacích, je bez ATB léčby, sportuje bez omezení.
Můžeme říci, že včasně indikovaná alergenová imunoterapie s obsahem alergenů roztočů zabránila v této fázi postupu alergického nosního zánětu v alergické astma, neboť alergik stál skutečně na hraně posunu v astmatika.
Roztočová alergie je ve střední Evropě nejzávažnější formou nesezónní inhalační alergie. Roztočovou alergií trpí 1–2 % lidské populace, ale v krajinách žijících západním stylem života je to až 10násobně víc. Astmatologické studie ukazují 20–50% senzibilizaci na alergeny roztočů v astmatické populaci. Vnímaví jedinci vytvářejí specifické IgE protilátky už při množství 2 µg Der p 1/1 g prachu.
Včasná senzibilizace roztočovými alergeny způsobuje vyšší pravděpodobnost vzniku AB než jiné druhy senzibilizace. Alergie na roztoče je poddiagnostikovaná, mnoho pacientů ji považuje za „trvalé nachlazení“, na obturaci nosu, zahlenění a pokašlávání si časem zvyknou. Pro roztočovou alergii je charakteristický víceméně celoroční průběh, i když mnozí pacienti si stěžují na zhoršování v jarním a podzimním období, což se vysvětluje obdobím množení roztočů. Podle aktuálních dat má 30–35 % našich pacientů alergii na roztoče, ale jen 8 % je léčeno AIT.
Dokument GINA (2016) uvádí vhodnost zařazení AIT do spektra péče o astmatika zvláště tam, kde je souběh s alergickou rinokonjuktivitidou s vazbou na roztoče domácího prachu. Studie, které vedly k zařazení roztočové AIT jako léčebné modality v alergickém astmatu, byly provedeny se sublingválními tabletami.
Pacient by v léčbě rád pokračoval po dobu tří let. Lék však nyní ztratil úhradu a probíhají jednání mezi Společností pro alergologii a klinickou imunologii a Státním ústavem pro kontrolu léčiv o provedení revize úhrady alergenových léčebných přípravků.
Závěr
V oblasti respiračních alergií je AIT indikovaná jako imunomodulační terapie IgE zprostředkovaných alergických onemocnění. Kromě zmírnění příznaků a snížení spotřeby medikace přináší AIT i tolik žádaný „účinek modifikující chorobu“. Jedná se exkluzivní imunomodulační terapeutický postup prováděný specialisty oboru alergologie a klinická imunologie. V léčbě je nezbytná spolupráce s praktickým lékařem (či pneumologem nebo ORL specialistou). Alergický zánět horních cest dýchacích je významným rizikovým faktorem v rozvoji bronchiálního astmatu. V tomto kontextu je indikace AIT vysoce perspektivní a v éře dostupné farmakoterapie s rychlým odstraněním příznaků musí AIT trvale usilovat o své místo v portfoliu terapie alergika.
MUDr. Irena Krčmová
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové