Idiopatické střevní záněty jsou chronická zánětlivá onemocnění s autoimunitními rysy, primárně postihující gastrointestinální trakt. Pojmem IBD rozumíme především dvě klinické jednotky – ulcerózní kolitidu a Crohnovu nemoc –, mající odlišné patologické i klinické charakteristiky. V tomto přehledovém článku uvádíme současné postupy v rámci konvenční terapie i dostupné biologické léčby.
Vzestup incidence idiopatických střevních zánětů (IBD) je zřejmý zejména v ekonomicky vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky. Incidence IBD je v současné době v ČR kolem 15 a prevalence až 400 nemocných na 100 000 obyvatel.
Podíl imunitního systému na etiopatogenezi IBD je nesporný a stává se cílem většiny léčebných postupů, přesto zůstává hlavní příčina onemocnění neobjasněná. Hlavní faktory podílející se na etiopatogenezi IBD jsou genetické, psychosomatické a střevní mikrobiota.
Klinický obraz, diagnostika
Klinický obraz onemocnění závisí na lokalizaci a typu zánětlivého postižení. Typické je střídání klidových období, kdy jsou nemocní téměř asymptomatičtí, s obdobími vzplanutí. Pro období relapsu jsou charakteristické četné průjmovité stolice, často s příměsí krve, bolesti břicha a neprospívání. U více než jedné třetiny nemocných pozorujeme i manifestaci extraintestinálních projevů. Jde o komplikace kožní (erythema nodosum, pyoderma gangrenosum), kloubní (artritidy, sakroileitidy, artralgie), oční (iritidy, iridocyklitidy, keratokonjuktivitidy) či jaterní (primární sklerózující cholangoitida).
Na základě výsledku vyšetření klinického, laboratorního a zobrazovacími metodami je stanovena diagnóza. Ve výsledcích biochemického a hematologického vyšetření nacházíme elevaci zánětlivých ukazatelů (sedimentace erytrocytů, hladina leukocytů, trombocytů, C-reaktivního proteinu a kalprotektinu ve stolici). Zjištění vzestupu hladiny kalprotektinu se využívá jako prediktor relapsu zánětu tračníku. Ze zobrazovacích metod hraje klíčovou roli endoskopie, využívány jsou i neinvazivní vyšetřovací postupy, jako počítačová tomografie, magnetická rezonance či ultrazvukové vyšetření.
Průběh onemocnění závisí především na lokalizaci a typu zánětlivého postižení
U většiny nemocných se střídají období aktivity a klidu. Nemoc je chronická a neumíme ji definitivně vyléčit. U nemocných s extenzivním zánětlivým postižením tlustého střeva výrazně stoupá po deseti letech trvání nemoci riziko výskytu kolorektálního karcinomu.
Ulcerózní kolitida
Ulcerózní kolitida (UC) je nespecifický hemoragicko-katarální zánět postihující téměř vždy sliznici konečníku a šířící se kontinuálně orálním směrem s možností postižení celého tračníku. V současnosti je nejužívanější Montrealská klasifikace rozsahu a aktivity UC. Podle rozsahu zánětlivého postižení dělíme UC na proktitidu, levostranný tvar či pankolitidu (extenzivní postižení tračníku za jaterní ohbí). Podle aktivity dělíme průběh UC na období remise a lehkou, středně těžkou a těžkou. Hlavní kritéria pro stanovení aktivity jsou počet stolic, přítomnost krve ve stolici a aktivita zánětlivých markerů. Ideální je doplnit endoskopické vyšetření a stanovit aktivitu podle Mayo klasifikace (0–3).
Crohnova nemoc
Crohnova nemoc (CN) je chronický, nespecifický, transmurální, granulomatózní zánět trávicí trubice, postihující segmentálně nebo plurisegmentálně především terminální ileum a oblast ileocekálního přechodu. Často je postižen i tračník a konečník. Jsou popsány i netypické lokalizace téměř ve všech částech trávicí trubice. Téměř vždy se lokalizace zánětu vzájemně kombinují. Montrealská klasifikace pro CN zahrnuje věk stanovení diagnózy, lokalizaci zánětu a chování nemoci (zánětlivá, stenózující, perforující, perianální postižení). Pro stanovení aktivity zůstává nejpřínosnější, i přes jisté nedostatky, CDAI (Crohn’s Disease Activity Index), soubor klinických a laboratorních ukazatelů.
Terapeutické přístupy
IBD jsou nemocí nevyléčitelnou definitivně žádnou medikamentózní terapií. Naštěstí více než polovina nemocných má lehčí formu nemoci s nízkou aktivitou. Pouze menší část nemocných vyžaduje podávání imunosupresivní či biologické léčby.
Léčebné cíle jsou krátkodobé (symptomatická odpověď), středně dlouhé (navození klinické remise a normalizace laboratorních hodnot) a dlouhodobé (slizniční zhojení a normalizace kvality života). Je zřejmé, že navození symptomatické remise je nedostatečným léčebným cílem. Nezabezpečí nemocnému dlouhodobou remisi, nezabrání vzniku strukturálních změn trávicí trubice, a tudíž nesníží riziko chirurgických výkonů v budoucnosti.
Po určení diagnózy IBD je třeba stanovit další pravděpodobný vývoj nemoci a tomu přizpůsobit strategii léčby. Základem je terapie medikamentózní, tu podle aplikace dělíme na indukční a udržovací. Indukční léčba má za cíl co nejrychleji snížit aktivitu zánětu a potlačit příznaky onemocnění, cílem dlouhodobé udržovací léčby je zabránit vzniku nevratných změn a návratu symptomů a projevů IBD.
Konvenční terapie
U nemocných s UC je nadále lékem první volby mesalazin (případně sulfasalazin). Je vhodný pro nemocné s mírnou a střední aktivitou střevního zánětu. Užívá se v lokálních formách (čípky, nálevy, pěny) i systémově ve formě tablet nebo granulí. Příznivou terapeutickou odpověď je možno očekávat u téměř poloviny pacientů. Zkušenosti z klinické praxe ukazují na vysokou míru selhání této léčby vlivem neadherence. Pokud dojde k navození remise, pokračujeme u nemocných s UC v udržovací léčbě mesalazinem, případně imunosupresivy.
Aminosalicyláty v léčbě CN mají možnosti omezené. Význam si ponechává vysokodávkovaný mesalazin v tabletách s řízeným uvolňováním v indukční léčbě lehké a středně těžké formy CN. V udržovací terapii nebyl potvrzen přínos mesalazinu.
Antibiotika, probiotika – další léčebnou možností pro navození a udržení remise IBD je podání přípravků ovlivňujících složení mikrobiální střevní flóry, antibiotik (ciprofloxacin, metronidazol, rifampicin) po dobu 2–6 týdnů či probiotik.
Glukokortikoidy – pokud nedojde k navození remise za pomoci výše uvedených léčiv, je třeba podat kortikoidy v monoterapii či v kombinaci. Glukokortikoidy, především prednison a methylprednisolon, se stále bohatě využívají pro svůj výrazný protizánětlivý efekt v lokální či systémové formě, včetně možnosti parenterální aplikace. Jeví se jako ideální prostředek k navození remise, naopak v udržovací fázi léčby jsou neúčinné a při dlouhodobém užívání a po opakovaném vysazování se začnou naplno manifestovat závažné nežádoucí účinky. Alternativou je budesonid, kortikoid s lokálním účinkem podávaný ve formě tablet s řízeným uvolňováním. Asi čtvrtina nemocných je primárně rezistentní na léčbu glukokortikoidy (kortikorezistence) a polovina těch nemocných, kteří primárně velmi dobře odpověděli na léčbu steroidy, zůstává na této terapii závislá (kortikodependence). To jsou následně kandidáti biologické léčby.
Imunosupresiva – v léčbě IBD se užívají azathioprin, 6-merkaptopurin a methotrexát. Azathioprin je nejvýznamnějším a nejčastěji užívaným lékem k udržení remise závažnějších forem IBD. Méně než polovina nemocných, u kterých byla navozena remise medikamenty, je v průběhu dalších dvou let v remisi a v období desetiletém zůstává v remisi jen desetina nemocných. Cyklosporin A se stále ještě užívá jako záchranná terapie u pacientů s fulminantním typem UC.
Symptomatická a podpůrná terapie – individuálně podáváme antidiaroika, analgetika a spasmolytika, podle aktuální potřeby nemocného. Prostředky enterální i parenterální výživy jsou nezbytnou složkou terapie zejména u pacientů s CN a nejzávažnějšími formami UC. Nedílnou součástí ambulantní léčby je dlouhodobá substituce makro- i mikroelementů.
Biologická léčba
Od roku 2006 je biologická léčba (BL) pacientům s IBD v České republice podávána v rámci center. Ta jsou adekvátně vybavena materiálně i personálně, tak aby byla zajištěna především bezpečnost nemocných. Po terapeutické indukci (většinou po třech dávkách BL), před zahájením udržovací fáze biologické léčby, je třeba zhodnotit odpověď nemocného na BL. Lékař centra provede podrobné klinické a laboratorní vyšetření, u pacientů s UC i vyšetření endoskopické. Pro pokračování terapie jsou vhodní jen pacienti, u kterých došlo prokazatelně ke zlepšení klinického i laboratorního nálezu, případně i endoskopického. Nemocní v remisi, kteří přešli do dlouhodobé udržovací fáze biologické léčby, se musí v pravidelných intervalech podrobit kontrolním vyšetřením. V každém centru biologické léčby je podrobně vedena databáze pacientů s registrací nežádoucích účinků a monitorováním efektivity terapie.
Indikace k zahájení biologické léčby
Crohnova nemoc – závažná forma při nedostatečném efektu konvenční terapie, perianální píštěle, kortikodependentní průběh, vysoké riziko nepříznivého průběhu, manifestace některých extraintestinálních projevů.
Ulcerózní kolitida – střední a vysoká aktivita při neúčinnosti konvenční terapie, kortikodependentní průběh, manifestace některých extraintestinálních projevů, akutní těžká ataka UC (záchranná terapie).
Infliximab – chimérická lidská/myší monoklonální IgG1 protilátka proti tumor nekrotizujícímu faktoru α (TNFα). Používá se nejen v gastroenterologii, ale i v revmatologii a dermatologii. Do klinické praxe léčby IBD byl zaveden před více jak 20 lety. Aplikace infliximabu v dávce 5–10 mg/kg probíhá prostřednictvím intravenózní infuze. Preparát vykazuje velkou afinitu k TNFα a váže nejen volný cytokin, ale uvolňuje i ten, co byl již navázán na receptor, čímž se výrazně zvyšuje jeho protizánětlivý účinek. Během indukční fáze léčby aplikaci třikrát opakujeme ve 2 a 4týdenním intervalu. V případě příznivé odpovědi na indukci pokračujeme ve fázi udržovací v aplikacích v 8týdenních intervalech.
Adalimumab – rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG1, zaměřená proti TNFα. Je aplikován podkožně, většinou každé 2 týdny v dávce 40 mg. Úvodní dávka je 80–160 mg s ohledem na rychlost očekávaného léčebného účinku. Z místa aplikace se resorbuje poměrně pomalu a maximální koncentrace v plazmě dosahuje za 48 hodin. Výhodou tohoto preparátu je plně humánní struktura molekuly, což má význam i pro nemocné s předchozí alergickou reakcí na infliximab. Po náležitém zaškolení může aplikaci provádět sám pacient v domácím prostředí.
Biosimilární infliximab a adalimumab – současně s originálními molekulami biologických léčiv byly vyvíjeny i jejich kopie, biologicky podobná (biosimilární) léčiva. Po vypršení patentu originálních přípravků a schválení regulační autoritou jsou biosimilars zaváděna do klinické praxe. V současné době je v ČR registrována více než desítka těchto preparátů BL. Dávkování a způsob podávání jsou totožné s originálními přípravky.
Další prostředky BL registrované pro léčbu IBD v ČR
Golimumab – kompletně humánní IgG protilátka proti TNFα pro subkutánní aplikaci. Vykazuje výhodnější farmakokinetické vlastnosti, indukční dávka je 200 mg v týdnu 0 a 100 mg v týdnu 2. Udržovací léčba je 50 mg 1× měsíčně. Je určený k léčbě UC.
Vedolizumab – specifická protilátka proti α4β7 integrinovým receptorům na povrchu leukocytů znemožňující jejich vazbu na endoteliální buňky. Specificita k receptoru α4β7 zajišťuje jeho cílené působení jen v oblasti trávicí trubice. Podává se ve formě intravenózní infuze 300 mg. Indukční léčba spočívá v aplikaci 3, resp. 4 infuzí v týdnech 0, 2, 6, resp. 10. Je povolen jako BL první linie pro nemocné s UC a jako BL druhé linie pro nemocné s CN.
Ustekinumab – kompletně humánní, monoklonální protilátka IgG1 schopná zablokovat prozánětlivou signální dráhu IL-12/IL-23 s následným snížením aktivity Th1 lymfocytů a dalších prozánětlivých cytokinů. Je povolen jako BL první volby u nemocných s CN rizikových k podávání anti TNF preparátů. Indukční léčba spočívá v intravenózní aplikaci 260–520 mg a udržovací léčba aplikaci 90 mg ustekinumabu subkutánně v 8- až 12týdenních intervalech.
Tofacitinib – pokrok v zavedení BL do běžné klinické praxe znamenal zásadní změnu v kvalitě terapie IBD. Přes obrovský pokrok v péči o IBD nemocné se ukázalo, že i tato medikace má svoje limitace. S ohledem na tyto skutečnosti sledujeme v posledních letech narůstající zájem o nová léčiva, která je možno podávat perorálně, nemají antigenní potenciál a nevykazují žádnou imunogenicitu. Lze očekávat jejich dlouhodobou účinnost a bezpečnost. Tyto léky jsou označovány jako malé molekuly. Řadíme k nim zejména tofacitinib, neselektivní JAK inhibitor. V současné době je indikován pro léčbu středně těžké a těžké UC u pacientů, kteří selhali na konvenční terapii a alespoň jeden preparát BL.
Chirurgická a endoskopická terapie
I v chirurgické léčbě IBD došlo v posledních letech k výraznému vývoji. Spektrum výkonů se příliš nemění, avšak významně se prosazují výkony miniinvazivní, endoskopie a laparoskopie. Veškerá léčba těžších forem IBD by měla být soustředěna do center zabývajících se touto problematikou dlouhodobě.
MUDr. Michal Konečný, Ph.D.
II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická LF UP a FN Olomouc